通过计算设计的表位产生的抗HIV抗体

由宾夕法尼亚州立大学的科学家领导的一个研究小组发现了一种有趣的新方法来创造可以穿过HIV保护性涂层的蛋白质 - 为了解开发致命病毒疫苗所需的关键成分提供了一条潜在途径。研究人员采用计算机模拟方法来创建模仿HIV不同表面特征的蛋白质。

今天在Nature Communications上发表的一篇题为“ 合理设计的碳水化合物封闭表位引发HIV-1 Env特异性抗体 ” 的新研究结果显示，在用新设计的蛋白质进行免疫后，兔子产生的抗体能够与病毒结合。这些结果为设计用于疫苗的蛋白质提供了一种新方法。

“我们能够证明，通过使用我们设计的蛋白质，血液能够自发产生可以抑制细胞模型中HIV感染的抗体，”首席研究员Cheng Zhu博士解释说，他是宾夕法尼亚州立大学博士后研究员。医学。“当我们孵化HIV病毒时，兔子的血液会大大降低其传染性。”

朱补充说，“我们开发的蛋白质或免疫原不是成品，但我们能够证明它可以做到。此外，我们能够创造一种新的方法来制作蛋白质，这也很令人兴奋，这也可以为开发其他感染疫苗打开大门。“

虽然全球有数百万人感染艾滋病病毒，但为这种病毒制造疫苗已经让研究人员望而却步。疫苗通过教导免疫系统来起作用，在中和它之前，抗体可以附着病毒。为了制造疫苗，研究人员首先必须确定这一点。

“即使我们针对特定病毒株开发抗体，该抗体也可能不会注意到下一个病毒株，”高级研究调查员Nikolay Dokholyan博士说，他是药理学系教授兼研究副主席。宾州州立大学。“为了开发广泛中和抗体 - 中和多种病毒株的抗体 - 我们需要找到一些在病毒上保持不变的东西，以便锁定这些抗体。”

艾滋病毒使用碳水化合物涂层来保护其表面的蛋白质，称为环境。虽然这种蛋白质可能是疫苗的潜在目标，但碳水化合物涂层使抗体很难或不可能获得并中和它。然而，有时，在该涂层中自然出现孔洞，使Env蛋白质暴露于潜在的抗体。朱说，他和其他研究人员想找到一种方法来针对这些漏洞。

“这个想法是做分子手术来复制病毒表面的部分并将它们粘贴到不同的良性蛋白质上，这样它们看起来就像Env蛋白质一样，”朱说。“希望，这将使免疫系统能够识别病毒并制造抗体以在将来中和它。”

在目前的研究中，研究人员使用计算模型来设计蛋白质，这些蛋白质将模拟疫苗中不同HIV病毒株的保守蛋白质表面。通常，蛋白质通过一次改变一个氨基酸来设计，他们想尝试不同的方法。

“在这里，我们通过'表位移植'计算设计模拟Env的这些表面特征(碳水化合物封闭的中和表位或CONE)的表位，其中靶区域呈现在具有保留的结构特性的载体蛋白支架上，”作者写道。“检查显示四种CONE的支架的结构和免疫原性。两种设计蛋白质的晶体结构反映了计算模型，并准确地模拟了CONE的天然构象。“

Dokholyan表示，“不是一次改变一种氨基酸，而是切割后再切割成不同蛋白质的HIV菌株的大表面”。“能够进行这些主要的分子手术是一个重要的里程碑，并且非常令人兴奋的是，该策略的准确性非常高。”

在创造了使用新型HIV模拟蛋白的免疫原后，研究人员每月一次免疫兔子并抽取血液样本。在对样本进行分析后，研究人员发现血液中含有能够与HIV结合的抗体。虽然研究小组表示调查结果令人鼓舞，但他们承认还有更多工作要做。

“重要的是，我们能够对艾滋病病毒产生免疫反应，并证明它可以作为概念证明，”Dokholyan说。“但在成为可行的疫苗之前，我们仍需要提高抗体的中和能力和其他方面。”

将来，蛋白质设计方法可能有助于为世界各地的不同疾病创建和个性化疫苗。

“疾病可能因地点而异，例如，不同国家或地区存在不同的艾滋病毒株，”Dokholyan总结道。“如果我们能够轻松定制疫苗蛋白质，这就是个性化医疗将发挥作用的一个很好的例子。”