Karyopharm的XPO-1抑制剂selinexor不被支持加速审批通道

今天FDA专家组以8票反对、5票同意不支持Karyopharm的XPO-1抑制剂selinexor按加速审批通道上市，而是要等正在进行的BOSTON三期临床结果。这个申请主要根据一个叫做STORM的二期临床(2b)的第二部分数据。Selinexor与地塞米松复方在三线以后、至少对一个蛋白组抑制剂、一个IMiD、一个CD38药物耐药的难治人群产生25%应答率，但有60%患者发生严重副反应，89%患者需要调整剂量，29%患者退出试验。上周FDA内部专家对这个药物毒性提出严厉质疑，并对25%的应答率不以为然，说地塞米松单方也有10-20%应答率，但KPTI反驳说这个历史数据来自病情较轻的患者。FDA意见公布当天KPTI下滑46%，今天因专家组评审KPTI停止交易。因为这个结果基本是业界共识，明天估计不大会有大幅波动。

药源解析

XPO-1 (Expotin-1,也叫CRM-1)是高尔基体的一部分，负责从细胞核向细胞质转运至少220种蛋白质、包括大量肿瘤抑制蛋白，和调控性RNA、包括miRNA和snRNA。这个转运蛋白是抑癌基因的负调节机制之一,可能是关键抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核转运蛋白。其过度表达在多数常见血液和实体肿瘤中存在，并与耐药和不良预后相关。抑制这个蛋白会防止抑癌蛋白/RNA从细胞核流失，但这种铁道游击队闯火车炸桥梁式的策略也不可避免地干扰正常细胞的功能。在selinexor曾有一个活性更高的XPO-1抑制剂叫Leptomycin B，可以令XPO-1永久失活，因毒性太大已停止临床开发。

Selinexor也是个共价抑制剂，但选择性比Leptomycin B要好一些。共价抑制剂选择性总是一个缺陷，加上XPO-1是一个表达广泛、对细胞正常功能非常重要的所谓持家蛋白,这个大火力破坏主要交通要道的疗法对治疗窗口是个很大挑战。虽然有研究说肿瘤细胞更依赖这条运输路线、XPO-1被抑制会因分裂速度下降引起细胞凋亡，而正常细胞虽然分裂速度下降但细胞凋亡轻微，但在有效剂量下Selinexor毒性还是很大。毒性限制了剂量，Selinexor单方在rrMM只产生1.8%的应答率， 在另一个适应症rrAML对照试验中对OS改善还不如标准疗法。

虽然多发性骨髓瘤已有9个上市药物，但对多机理耐药的rrMM仍然是个未满足医疗需求。对三类药物耐药死亡风险已经很大，这也是有5位专家支持该药物提前上市的原因。但是AA通路最近受到不少质疑，令不少认为AA政策应该谨慎。2%的单方应答率、25%的复方应答率也确实比较平庸，尤其是多数应答是部分应答。尽管rrMM无可靠疗法，这个应答率似乎不足以获得AA通行证。这类药物通常价格很高，而且即使对照试验失败撤市也不经常发生，令患者面临经济毒副作用，当然专家组对这个因素通常不太重视。selinexor如果上市在rrMM这个小市场的峰值预测销售为7.75亿美元。

这个延迟对KPTI是个致命打击。BOSTON虽然已经招募完毕、但要等明年上半年才能结束，上市可能要等到2021年，KPTI的3亿现金能否熬过这两年都难说。这还得说BOSTON能达到试验终点，而AA上市药物的经验表明应答率向PFS/OS的转化并非总是一帆风顺，连神药PD-1抗体应答率较高的几个适应症最后都在对照试验中败北。KPTI市值与现金储备基本一样反映了投资者的悲观态度。