盘点非甾体FXR激动剂

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史的临床综合征，好发于中老年特别是超重肥胖个体。非酒精性脂肪性肝炎与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱关系密切，致病机制极其复杂。其主要特征为肝细胞大泡性脂肪变性伴肝细胞损伤和炎症，严重者可发展为肝硬化，是美国肝移植第二大病因，预计2020年会成为第一大病因，尚无特殊治疗措施。根据EvaluatePharme的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元。

本月NASH治疗史上取得划时代的进展，美国生物技术公司Intercept的FXR激动剂奥贝胆酸(OCA，商品名Ocaliva)挺过了第一个三期临床(因为修改了临床终点)，结果显示用药18个月高剂量组(25mg)至少改善一级纤维化患者比例显著高于对照组(23%对12%)，消息一出ICPT股票一度上扬30%，但最后以上扬6%收盘。

虽然OCA有可能成为史上第一个NASH药物，市场对此并没有表现出兴奋的原因在于该临床中低剂量组未能达到统计显著区分，且另一个终点缓解脂肪肝两个剂量都没有达到。安全性更是一直备受关注的问题，高剂量组有51%患者出现皮肤搔痒、9%患者因此退出试验，之前还有升高LDL和心血管事件不平衡等不良反应曝光。尽管如此，但是这个试验的科学意义却是值得称道的，无疑会给FXR激动剂这个机理增分不少，未来联合FXR激动剂更是一个重要的选择。

概念既然已经验证，那么很明显现在摆在FXR赛道上的一个问题是如何开发疗效、安全性和耐受性都高的候选化合物，甾体类的熊去氧胆酸(UDCA，非FXR激动剂)和OCA都不能满足标准，于是科学家便把注意力转移到非甾体类FXR激动剂上。另外，有研究表明OCA引发瘙痒的原因可能是激活了TGR5(其EC50同FXR接近)，因此选择性也是考虑的地方。本文将梳理下目前临床阶段还活跃的非甾体FXR激动剂。

LJN-452

LJN-452(Tropifexor)是一种非甾体FXR激动剂，目前处于治疗NASH、脂肪肝和原发性胆汁性胆管炎的临床二期，预计2019年完成。其最初由诺华制药研发，后授权给辉瑞进行合作研发。2016年，诺华发布了LJN452的首次临床数据(95人)，结果喜人。LJN452在高达3mg的单剂量下安全性和耐受性表现良好，未观察到药物相关的不良反应，多次给药后未发现药物相关的瘙痒出现，个别受试者出现ALT(谷丙转氨酶)/AST(谷草转氨酶)的升高，但并不造成临床后遗症。

LMB-763

LMB-763由诺华研发，目前处于临床二期，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎和糖尿病性肾病。诺华正在开展LMB763胶囊的国际多中心试验，于2018年05月在国内登记了Ⅱ期临床试验，拟招募10名中国受试者，旨在评估表型非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者接受LMB763胶囊给药12周时的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和早期肝脏应答，这是目前国内进展最快的NASH在研新药项目。

GS-9674

Gilead Science是包括NASH在内肝病的研究大家，布局靶点有FXR、TGFbeta、ACC和ASK1(刚刚临床三期失败)。GS-9674结构尚未公开，是一种FXR非甾体类(异噁唑)小分子激动剂，最初由Phenex Pharmaceuticals研发，2015年1月被吉利德收购。目前处于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)的临床二期试验阶段。一项针对52名非肝硬化PSC患者法人临床二期双盲、安慰剂对照试验NCT02943460，结果显示100 mg组患者的肝脏生化有显著改善。目前，NASH临床数据尚未出来。

TERN-101

结构未公开，目前处于临床一期，用于治疗非酒精性脂肪肝炎。TERN-101最初由礼来(Eli Lilly & Company)研发，后于2018年4月授权给拓臻(Terns Pharmaceuticals)。笔者根据搜索礼来FXR的专利分析，TERN-101极有可能是非甾体类FXR激动剂。但由于缺乏足够的生物学和药学信息，难以判断具体结构。

MET-409

MET-409是Metacrine研发的一种口服非甾体FXR激动剂，拟用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，肠易激综合征伴腹泻(IBS-D)和炎性肠病(IBD)。目前正在进行临床一期试验。从专利上分析，MET-409属于一类N-芳基酰胺化合物。

EDP-305

EDP-305，结构未公开，但从专利分析看应属于异噁唑类化合物。由Enanta研发，2017年1月4日获得美国FDA快速通道认定，处于临床二期，用于治疗非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎。

总 结

毫无疑问，NASH已经引起了学术界和制药公司极大热情，除了FXR激动剂外，主流研究包括基于糖脂代谢调节的NASH药物(PPAR激动剂、THRβ激动剂和ACC抑制剂)、基于胆汁酸代谢调节的NASH药物(回肠胆酸转运抑制剂)、基于抗炎原理的NASH药物(CCR2/5抑制剂)、基于细胞损伤的NASH药物(细胞凋亡蛋白酶抑制)及其他靶点药物(SSAO抑制剂、ASK1抑制剂、FGF19类似物和铜胺氧化酶3抑制剂等)。而且已经有多个进入到II/III期临床阶段，或单药或联用，作用方式多种多样。专家认为继替尼大战、PD-1/PD-L1大战、CAR-T大战之后，NASH大战已打响!