子宫肌瘤药物研发现状

子宫肌瘤药物，最近关注度最高的可能就是艾伯维的潜重磅品种Elagolix。去年年底，艾伯维联合Neurocrine Biosciences在第47届美国妇科腹腔镜协会(AAGL)全球微创妇科大会上，公布了Elagolix治疗子宫肌瘤相关的重度月经出血的的两项关键三期期试验ELARISUF-1(M12-815)和ELARIS UF-2(M12-817)的进一步结果，结果显示两组试验组中，elagolix联合低剂量激素补充疗法，显著减少了与子宫肌瘤相关的重度月经出血，达到了试验的主要终点，实现临床缓解的患者比例分别为68.5%和76.2%。

笔者纳闷的是这个临床缓解好定义么，按照公告显示，临床缓解被定义为在第6个月时月经失血量少于80毫升，并且经血失血量从基线至第6个月减少至少50%，然而女性每个月月经出血量本就不一定，劳累、营养、作息紊乱、情绪波动等因素均会或多或少的对月经出血量造成影响啊，具体是怎么分析，暂且不深入讨论，本文主要侧重分析子宫肌瘤药物的研发现状。

子宫肌瘤，也称为平滑肌瘤或肌瘤，是子宫平滑肌组织增生而形成的良性肿瘤，是非癌性的。子宫肌瘤发病原因存在遗传易感性、性激素、干细胞突变等多种学说，通常可引起严重的月经出血、痛经、乃至怀孕困难等严重问题，手术切除是目前最为根治的方法。子宫肌瘤发病率尚无准确统计，据报道可影响20-80%的40-50岁的女性(也有说是育龄女性50%)，而美国约有500万妇女患有子宫肌瘤，其中约300万人没有得到当前医学的充分治疗，需要进一步治疗手段。

1、子宫肌瘤临床试验开展情况

预知概况，上市与临床不可缺。其实笔者最想知道哪些药有针对子宫肌瘤开展过或正在进行临床，因此于1于25日在NCT网站检索适应症Uterine Fibroids(会自动关联到子宫肌瘤其他名称)，设置开始或预计开始时间为2011年1月1日及其以后(一般临床8年早就完成了)，获得介入性试验170项，其中临床IV期23项，III期42项(包括3项II/III期)，II期17项(包括一项I/II项)，I期12项，阶段not applicable(NA)的有76项。选择介入type为drug和bilogical，显示drug有94项，bilogical仅1项，其余为device等。在CTR官网检索子宫肌瘤仅14项临床，没有生物药，化药主要是乌利司他、米非司酮、Vilaprisan、曲普瑞林，大部分为II期试验。其实很多CTR试验，也会在NCT登记，方案号和申办者一致(也有些是国际多中心临床的一部分)，所以不以CTR的单独讨论了，可以肯定的是这是一个中国1类新药罕见的领域(丰原制药丙氨瑞林不知是不是的，国内丽珠医药的也已上市)。

整理介入药物共有44个，大部分已上市，子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤)为其扩展适应症，按照已上市适应症区分，主要有以下几类，消炎药、麻醉止痛、止血或贫血、精神疾病、肿瘤、妇科类，试验研究也因药物类别不同而分为，结合子宫肌瘤手术的麻醉、出血、感染，还有药物单独用于缩小子宫肌瘤或相关疼痛出血的。有意思的是精神类药物对子宫肌瘤大小的评估，如辛伐他汀的试验。值得一提的是，雷帕霉素竟然有一项IV期处于招募中，是在中国进行的，北京协和医院是研究者之一。进一步梳理发现孕酮受体(PR)和促性腺激素释放激素受体(GnRHR)调节剂是研究最多的，其中完成时间超过5年却后未见更多进展的也不少，如拜耳、武田的PR调节剂Asoprisnil的III临床2008年就完成了后未见更多进展，实际已于2005年停止，具体显示为撤掉和终止的共16项，包括Telapristone Acetate、pregabalin等drug或者device。V3-Myoma是其中唯一的biological，EN3835是微生物类，竟然归为other了，下面我们介绍其中几款治疗用的药物，大概信息如下表所示。

2、药物举例介绍(部分)

GnRHR调节剂

促性腺激素释放激素由下丘脑分泌，可刺激垂体前叶卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的合成和释放。内源性促性腺激素释放激素呈脉冲分泌，受循环中性激素等多种因素的影响。单次使用促性腺激素释放素或其类似物可使下丘脑-垂体-性腺循环中的性激素增加，若持续应用，可反过来让垂体促性腺激素受体降调节，从而导致性激素分泌减少。该类药物(主要是瑞林类)以前用于癌症，如乳腺癌、前列腺癌等，自上世纪80年代开始用于缩小子宫肌瘤，比如手术前使用，但存在骨质疏松、皮肤潮红等副作用。

近几年研发上市了GnRHR拮抗剂，直接作用于垂体中的GnRHR，竞争结合GnRHR，从而阻断内源性GnRH信号传导，从而抑制LH和FSH分泌的剂量依赖性抑制，导致卵巢性激素、雌二醇和黄体酮的血液浓度降低。该类药物大部分还是针对子宫内膜异位症，但子宫肌瘤方面自Relugolix、Elagolix 以及三期药物Kissei的Linzagolix choline 上市或进入后期研发阶段，也成为新的主要研究方向。

Triptorelin(曲普瑞林)

曲普瑞林是合成十肽，推测是最老的促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，治疗子宫平滑肌瘤一般以醋酸盐给药，还有个双羟萘酸曲普瑞林是治疗前列腺癌的。在中国注册库检索，该药忽略酸根和剂型的不同受理项高达60项，辉凌和益普生占多项，可CTR上公开的临床却不多，丽珠集团的注射用醋酸曲普瑞林微球用于治疗前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位症、女性不孕症及子宫肌瘤等病症的PK、PD临床I期研究是2019年1月公布的。

Goserelin(戈舍瑞林)

醋酸戈舍瑞林是阿斯利康在上世纪80年代研发并上市的GnRH类似物，作为戈那瑞林的类似物，也可用于前列腺癌、子宫内膜异位症，现在临床上也用于绝经期前或围经期乳腺癌和因子宫肌瘤导致贫血患者在手术前使用，还可用于不孕症等女性疾病。

在国内，由绿叶制药公司推出的戈舍瑞林缓释微球制剂(LY-01005，化药2类)，拟用于治疗包括前列腺癌，绝经前和绝经后乳腺癌以及子宫内膜异位症在内的各种癌症。该药自2015年1月提交临床申请，目前对前列腺癌的临床I期PK、PD研究已于2018年12月在国内完成。

此次检索的临床试验中，戈舍瑞林是与去氧孕烯一起作为地诺孕素治疗子宫肌瘤流血女性的阳性对照。同时也得到戈那瑞林的另一类似物亮丙瑞林的临床，该药是作为TAK-285(Relugolix)治疗子宫肌瘤出血的阳性对照，其中包括Relugolix在日本进行的三期临床试验。

RelugolixRelugolix是一种GnRHR拮抗剂，最初由武田研发，后Myovant Sciences(Roivant和武田组建的公司)于2016年6月获得除日本和其他亚洲国家在外的全球独家授权。2018年5月，ASKA Pharmaceutical获得武田授权，可在日本独家开发和商业化Relugolix。该药已于2019年1月8日获PMDA批准上市，由武田和Aska pharmaceutical上市销售，商品名为Relumina®，被批准用于改善子宫肌瘤月经过多、下腹痛、腰痛和贫血。2017年11月公布的第一阶段积极顶线三期结果显示，relugolix对比亮丙瑞林治疗子宫肌瘤引发的月经过多具有非劣效性，其中82.2%接受relugolix治疗的患者达到主要终点，即达到预定义的月经出血明显减少的患者比例，而亮丙瑞林组该比例是83.1%n(p = 0.0013)，不良事件发生率在治疗组之间基本相似，并与研究药物的作用机制一致。

ElagolixElagolix sodium最初由Neurocrine Biosciences研发，后全球范围的开发和商业化权利被授权给艾伯维。2017年11月由艾伯维向FDA提交上市申请，2018年7月23日获FDA批准上市，商品名为Orilissa®，用于治疗子宫内膜异位症相关疼痛，此外子宫肌瘤的获批也在路上，是一个值得关注的重磅品种，EvaluatePharma曾预测其2022年销售额可以达到12.1亿美元。在其关键性的临床三期试验中，也就是本文开头的那两项试验，临床缓解的患者比例分别为68.5%和76.2%，阳性对照是(雌二醇1.0毫克/醋酸炔诺酮0.5毫克)，其中炔诺酮应该算最早参与子宫肌瘤相关症状治疗的口服孕激素(PR调节剂)了。

PR调节剂

近年来，孕酮成为子宫肌瘤研究的热点，有说其可能为最早引起子宫肌瘤生长的激素，因此针对PR的调节剂兴起，有参与子宫肌瘤相关症状治疗的孕激素以及类似物地诺孕素、炔诺酮、去氧孕烯、左炔诺孕酮等，还有PR拮抗剂米非司酮、Telapristone，拮抗剂/激动剂醋酸乌利司他。该类药物以前以贫血和终止妊娠，还有紧急避孕为主要适应症，现也有专门针对子宫肌瘤开展研究的。

Ulipristal(乌利司他)醋酸乌利司他是孕酮受体调节剂，最初由Laboratoire HRA Pharma研发，自2009年5月开始已先后在欧盟、美国等国家和地区上市，可用于紧急避孕或者子宫肌瘤的术前治疗，现在Teva、Orifarm也已有产品上市，而艾尔健的Esmya在美国的获批之路却遭阻。

去年艾尔健的醋酸乌利司他(Esmya)在美国的上市申请获FDA的CRL，这可能与Esmya的一些“严重肝损伤”病例有关，其实在欧洲，Esmya已被批准用于育龄期成年女性子宫肌瘤患者中度至重度症状的术前或间歇治疗，但在EMA药物警戒风险评估委员调查之后，被要求注明禁忌将Esmya用于存在肝脏问题的女性患者，其他患者在Esmya治疗前、治疗期间、治疗后应进行肝功能检测，以及告知患者Esmya的肝损伤风险。

因乌利司他未在中国上市，国内在CDE申报受理为3.1类，包括吉瑞大药房的进口申请，共高达63项，均为临床申请，无特殊审评品种。大部分品种用于紧急避孕药，如华润紫竹药业和浙江仙琚的醋酸优力司特片，已进入三期临床，而吉瑞大药房的醋酸乌利司他片对症状性子宫肌瘤术前治疗的在中国的三期临床已于2018年12月完成手里受试者入组，常州四药的醋酸乌立妥片(醋酸乌利司他片)用于育龄成年女性中度至重度子宫肌瘤的手术前治疗刚于2019年1月22日公布一项临床。

Mifepristone (米非司酮)米非司酮最初由Danco Lab开发，2000年9月28日在美国上市，主要用于终止妊娠。现多家公司手中的米非司酮已获批上市，包括Teva、Corcept、Exelgyn和Linepharma International Limited等，在中国约有30项批准文号，涵括原料和制剂，大部分为5类和6类，紫竹药业的为1.6类，对有症状子宫肌瘤的IV期试验于2017年5月公开。此外，人福医药的米非司酮片针对围经期子宫肌瘤的两项II期临床，一项已完成，一项自2012年开始后无更多进展。由太阳制药研发的复方制剂米非司酮/米索前列醇也已于2012年在瑞士上市，用于终止妊娠。

Vilaprisan拜耳研发的新型口服甾体类选择性PR拮抗剂Vilaprisan，目前处于临床三期，用于治疗子宫肌瘤与子宫内膜异位症，基于长期毒理学研究中发型的安全性问题，多项针对子宫肌瘤临床试验已终止，包括中国的两项三期临床。

Asoprisnil由EnTec GmbH(Jenapharm;Schering子公司;Schering现为Bayer Schering Pharma分公司)研发的PR调节剂，后授权给TAP Pharmaceutical(Takeda America Holdings的全资子公司)。该药曾进行临床三期，用于治疗子宫肌瘤，但在2005年因为导致子宫内膜改变等副作用而停止研发，后未见更多进展，也曾处于治疗更年期综合症和子宫内膜异位的临床二/三期，但该项研究也已被终止。

生物药

Biological(V3-Myoma)

V3-Myoma是由Immunitor LLC开发的一种免疫疗法，目前处于治疗子宫平滑肌瘤的临床二期研究试验阶段。作为妇科领域，首当其冲的生物制品，大家对V3-Myoma估计还是持观望态度。其于2018年5月在蒙古开始一项开放标签二期临床，预计将于2019年12月完成。

总 结

GnRHR和PR调节剂是当下子宫肌瘤研究的两大热门，从上述PR调节剂针对子宫肌瘤的研发现状来看，其实不如GnRHR调节剂乐观，存在肝毒性等毒副作用。鉴于激素的两面性，实际上不管是雌激素还是孕激素都不是长期医疗管理的最优选择，大部分仅作为手术前的辅助治疗。如今刚获批Relugolix和即将获批的Elagolix这类非激素药物，寄托了广大女性患者的希望，有望解脱手术带来的失去子宫之苦，未来市场值得期待。从两类药物的研发进展我们可看出激素的两面作用，平稳的激素水平对妇女非常重要，号召广大女性务必保持心情happy。