COPD抗炎策略中靶向炎症介质的小分子药物

目前慢性阻塞性肺病(慢阻肺，COPD)的药物治疗主要依赖可调节气道平滑肌的支气管扩张剂，而使用最多为毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChRs)拮抗剂和β2肾上腺素能受体(ADRB2)激动剂。这两靶点分别与气道平滑肌的收缩和扩张有关。但近年来随着抗炎策略兴起，相关靶点以及相应的小分子药物也有涌现，本文主要结合最新文献《Targeted Treatments for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) UsingLow-Molecular-Weight Drugs (LMWDs)》来梳理用于治疗靶向炎症介质的小分子药物的研发情况。

COPD抗炎策略中的潜在靶点

COPD的特征在于气道有复杂的慢性炎症，因此消除炎症成为治疗COPD最直接的方法。当呼吸道被外部刺激物感染时，会通过激活气道免疫细胞(包括上皮细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞)来启动先天免疫应答。在这个过程中，炎症细胞激活的重要媒介是氧化应激，同时释放的趋化因子也非常重要。趋化因子可吸引中性粒细胞和淋巴细胞，同时激活适应性免疫，这会导致中性粒细胞炎症进一步增强。所有活化细胞，包括上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等，都会促进炎症介质的释放，而其中一些特定的炎症介质，如细胞因子、趋化因子受体、脂质介质和炎性体以及氧化应激，是COPD相关炎症治疗的潜在靶点。这一过程中所释放的蛋白酶，如中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、蛋白酶3、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMPs)，可直接导致肺损伤，如肺气肿和粘液分泌过多。因此，针对蛋白酶的COPD治疗方法也是可用的。

磷酸二酯酶(PDEs)参与腺苷-3',5'-环磷酸(cAMP)信号传导的调节，在炎症介质的释放中发挥作用，特别是PDE4，其在中性粒细胞、T细胞和巨噬细胞中有表达，PDE4抑制剂可以降低炎症细胞的活性，因此PDE4是广谱抗炎药物开发的主要靶点。炎症基因可受多种激酶或表观遗传机制的调控，因此激酶抑制或表观遗传调节可以用于抑制炎症。磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)和表观遗传调节剂可用于逆转皮质类固醇治疗炎症的耐药性。COPD患者肺中的腺苷水平会增加，腺苷信号传导在慢性气道炎症中起病理生理作用，并且腺苷受体表达于炎症细胞表面。因此，靶向腺苷受体的药物可能是一种有效的COPD疗法。

小气道纤维化常伴有慢性炎症和慢性阻塞性细支气管炎，预防纤维化是抑制炎症的必要手段。小气道纤维化是由成纤维细胞激活引起的，成纤维细胞由纤维化介质如转化生长因子-β(TGFβ)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)介导。这些从上皮细胞和巨噬细胞中释放出来的纤维化介质，也是COPD治疗的潜在靶点。

抗炎策略中靶向炎症介质的小分子药物

靶向炎症介质的小分子药物主要有以下几类：细胞因子抑制剂和趋化因子受体拮抗剂;含有NOD-、LRR-和pyrin结构域的3(NLRP3)炎性体抑制剂;白三烯B4(LTB4)受体拮抗剂和LTB4合成调节剂。

细胞因子和趋化因子对先天性和适应性免疫具有非常重要的作用，这使得他们可作为炎性气道疾病的治疗的重要靶标，但小分子细胞因子抑制剂非常少见。至于趋化因子受体拮抗剂，最为常见的是CXC-趋化因子受体2(CXCR2)拮抗剂。外部刺激物，如香烟烟雾和活性氧(ROS)，会刺激气道上皮细胞释放CXC-趋化因子配体1(CXCL1)、CXCL5、CXCL8和促炎介质如肿瘤坏死因子(TNF)，CXCL1、CXCL5和CXCL8可通过作用于CXC-趋化因子受体2(CXCR2)而吸引中性粒细胞和单核细胞让炎症进一步增强，但大部分CXCR2拮抗剂的临床研究也已终止，且这一领域大部分为阿斯利康研发的，AZD-5069曾对COPD开展临床二期研究，已于2011年完成，可后未见更多进展，更多的是用于头颈癌的研究，而默沙东的Navarixin针对COPD也曾进入临床二期，但在2018年12月时显示已终止。

NLRP3炎性体抑制剂，其实是间接阻断细胞因子IL-1β和IL-18的炎症作用。理论上，阻断NLRP3可抑制NLRP3炎性体的药理作用，但目前这一靶点药物针对COPD开展的临床研究非常有限，仅几个报道与COPD相关，如MCC950、auranofin、TAK-242、bromoxone。

促炎介质LTB4是由5-脂氧合酶(5-LO)和白三烯A4(LTA4)水解酶的活化产生，是中性粒细胞和巨噬细胞的活化因子，通过与受体BLT1和BLT2结合，在多种炎症细胞的募集中发挥重要的作用。多种炎症性疾病，包括COPD，均与LTB4水平升高有关。因此，通过抑制5-LO、5-LO激活蛋白(FLAP)和LTA4水解酶或通过拮抗LTB4受体来调节LTB4的生物合成是COPD的潜在治疗策略。但这些抑制剂用于治疗COPD要么缺乏临床研究，结果不容乐观，大都状态为终止。其中小野制药研发的Gemilukast用于治疗支气管哮喘曾进入临床二期，但自从2014年后并无更多进展，也未曾开展COPD的研究。值得庆幸的是还有5-LO 抑制剂TA-270用于治疗哮喘和COPD还处于临床二期研究中。