添加到消费品中的三氯生会损害对抗生素治疗的反应

杂货店的过道上摆放着可以杀死细菌的产品。人们抢购这些物品以保护自己免受使他们生病的细菌的伤害。然而，华盛顿大学圣路易斯分校的一项新研究发现，一种应该杀死细菌的化学物质实际上使它们变得更强壮，更有能力在抗生素治疗中存活下来。

该研究于2月19日在线发表于抗菌药物和化学疗法杂志上，该研究表明，三氯生暴露可能会无意中将细菌带入能够耐受正常致死浓度的抗生素的状态 - 包括常用于治疗尿液的抗生素肠道感染(UTIs)。

三氯生是负责许多消费品上销售的“抗菌”物质的活性成分。它被添加到牙膏，漱口水，化妆品甚至衣物，婴儿玩具和信用卡中，旨在减少或防止细菌生长。

“为了有效地杀死细菌细胞，三氯生被高浓度地添加到产品中，”艺术与科学生物学教授Petra Levin说。

2017年，美国食品和药物管理局在建议不要将三氯生添加到消费者肥皂中时引用安全问题和缺乏疗效，但这些指导方针并未阻止公司将其添加到其他产品中。更重要的是，莱文说，“三氯生非常稳定。它长期在体内和环境中徘徊。”

这项针对小鼠的新研究揭示了三氯生暴露在多大程度上限制了人体对尿路感染抗生素治疗的反应能力。它还揭示了允许三氯生干扰抗生素治疗的细胞机制。

逃避死亡

一些抗生素杀死细菌细胞，而另一些则阻止它们生长。

莱文和她的同事对杀菌抗生素特别感兴趣 - 杀菌抗生素可以杀死细菌细胞，通常由医生处方治疗细菌感染。他们想知道三氯生是否可以在杀死抗生素的情况下保护细菌免于死亡。

Levin实验室的博士后学者Corey Westfall用杀菌抗生素治疗细菌细胞，并追踪其长期存活的能力。在一组中，在给予杀菌抗生素之前将细菌暴露于三氯生。在另一组中，他们不是。

“三氯生大大增加了存活细菌细胞的数量，”莱文说。“通常，百万分之一的细胞能够在抗生素中存活，一个有效的免疫系统可以控制它们。但是三氯生正在改变细胞数量。而不是只有百万分之一的细菌存活下来，十分之一的生物体在20小时后存活下来。现在，免疫系统不堪重负。“

三氯生暴露使细菌通过抗生素逃脱死亡。并且保护性质不限于任何单一抗生素家族。事实上，在杀死细胞方面被认为是独特的多种抗生素在杀死暴露于三氯生的细菌方面效果较差。

“三氯生增加了对广泛抗生素的耐受性，”Westfall说。“环丙沙星(也称为Cipro)是我们最感兴趣的一种，因为它是一种干扰DNA复制的氟喹诺酮，是用于治疗UTI的最常见的抗生素。”

抗生素不能用三氯生做好自己的工作

当细菌(主要是大肠杆菌(E.coli))进入并感染泌尿道时，就会发生UTI。Cipro等抗生素通常用于杀死细菌并治疗感染。

UTI很常见; 接触三氯生也是如此。令人震惊的百分比 - 约75%的美国成年人的尿液中含有可检测到的三氯生。大约10%的成年人的水平足以阻止大肠杆菌的生长。三氯生在体内的存在会干扰UTI的治疗吗?

Westfall和Levin与圣路易斯华盛顿大学医学院的合作者一起回答了这个问题。

圣母大学助理教授Ana Flores-Mireles在医学院分子微生物学教授Helen L. Stoever的Scott Hultgren实验室担任博士后研究员。在医学和分子生物学副教授杰弗里·亨德森的帮助下，她发现饮用三氯生水的小鼠的尿三氯生水平与人类报道的相似。

“这个结果意味着我们实际上可以测试人体尿液中三氯生对小鼠尿路感染的抗生素治疗的影响，”莱文说。

所有感染的小鼠都接受Cipro治疗UTI。只有一些老鼠喝了三氯生加标水。抗生素治疗后，接触三氯生的小鼠尿液中含有大量细菌并粘在膀胱上; 没有暴露的小鼠具有显着更低的细菌数。

“饮用三氯生 - 加标水的老鼠和那些不加水的老鼠之间细菌负荷差异的程度是惊人的，”莱文说。

“如果这些组之间细菌数量的差异小于十倍，那么就很难确定三氯生是罪魁祸首，”Levin补充道。“我们发现三氯生治疗小鼠尿液中细菌数量增加了100倍 - 这是很多。”

这一惊人的结果有一个同样引人注目的信息 - 抗生素治疗UTI时效果较差，当三氯生存在时，至少在老鼠身上。

三氯生的脏武器：ppGpp

三氯生干扰抗生素治疗，但如何?

莱文和她的同事发现，三氯生与细胞生长抑制剂(一种绰号为ppGpp的小分子)一起使用，使细胞对抗生素的敏感性降低。

在压力期间，ppGpp通过关闭生物合成途径来做出反应，这些途径构成了构建块 - DNA，RNA，蛋白质和脂肪 - 最终成为新细胞。这种反应有助于将资源从增长转向生存。

莱文说：“医学上有一条规则，就是你不会在杀死细胞的药物之前给予减缓细胞生长的药物。”

通过靶向特定的生物合成途径杀死杀菌抗生素。例如，氨苄青霉素靶向产生细菌细胞壁的酶，而Cipro靶向DNA合成。当这些途径被关闭时，杀菌抗生素难以完成其工作。

如果三氯生引发ppGpp，则生物合成受到限制，杀菌抗生素对杀死细胞无效。然而，在缺乏ppGpp的细菌中继续生物合成，并且预计这些细胞会死亡。

Levin及其同事通过设计无法制造ppGpp的大肠杆菌突变体来测试他们的假设，并将它们与能够制造ppGpp的大肠杆菌进行比较。突变体大肠杆菌中ppGpp的缺失消除了三氯生保护细胞免受杀菌抗生素侵害的能力。

虽然临床研究需要明确证明三氯生干扰人类抗生素治疗，但莱文说：“我希望这项研究能够作为一个警告，帮助我们重新思考抗菌药物在消费品中的重要性。”