线粒体蛋白毒性似乎是分子发病机制的中心

赫尔辛基大学的研究人员发现了由新合成蛋白质的毒性引起的新型细胞应激反应的机制。应激反应的激活是由引起复杂神经综合症的基因突变产生的分子事件的中心。

在所有生物体中，将遗传密码翻译成蛋白质的能力是基因表达的决定性步骤。线粒体被称为细胞的动力源，是具有独特基因组和专用蛋白质合成机制的必不可少的细胞器。[KEE1]在人类中，线粒体DNA仅从母体遗传，仅编码13种能量代谢必需的蛋白质。这13种蛋白质的忠实合成中的缺陷代表了最大的遗传性人类线粒体疾病组，其在表现和严重性方面表现出特别的临床异质性。仅能量代谢的中断并不能解释疾病机制。

赫尔辛基大学生物技术研究所的研究主任Brendan Battersby说：“由于对分子发病机制的理解分散，因此治疗患者的能力受到了阻碍，因此弥合这一知识差距至关重要。”

AFG3L2基因作为线粒体质量控制调节剂，防止有毒翻译产物的积累，从而保持细胞器和细胞健康。基因AFG3L2和paraplegin中的突变引起线粒体形状和功能的重塑，这是该疾病中最早已知的细胞表型之一。然而，这些事件产生的机制迄今未知。赫尔辛基大学生物技术研究所的Brendan Battersby研究小组现已解决了与多方面神经系统综合症相关的遗传突变相关的分子问题。

Battersby小组最近发表的一项研究表明，细胞效应的病因是在新的线粒体蛋白质合成过程中产生的蛋白质毒性。该小组展示了这种蛋白质毒性是如何引发分子事件的渐进级联，作为应激反应的一部分，最终重塑线粒体的形式和功能。

令人兴奋的是，临床上批准的可以穿过血脑屏障的药物也被发现可以阻止有毒蛋白质的产生和随之而来的应激反应。

“由于线粒体蛋白毒性位于分子发病机制的中心，因此阻止有毒线粒体蛋白质的产生为患者提供了一种有前途的治疗范例，”Battersby说。

该研究的下一步是在这些疾病的动物模型中的双盲临床前试验中测试该药物的功效。