新的研究发现高脂肪饮食如何促进结肠直肠癌的生长

随着癌症死亡率整体下降，医生们注意到一个令人恐惧的异常现象：55岁以下人群的结直肠癌死亡人数似乎正在逐渐上升。根据美国癌症协会的数据，2007年至2016年，这个年轻人群的死亡人数增加了1%。

Salk研究所科学家领导的一项新研究表明，高脂肪饮食会通过扰乱肠道内胆汁酸的平衡并引发激素信号来促进结肠直肠癌的生长，从而使潜在的癌细胞茁壮成长。该研究结果发表在2019年2月21日的Cell上，这可以解释为什么结肠直肠癌可能需要数十年的时间才能在高脂肪饮食常见的年轻人身上看到。

“这项研究提供了一种降低炎症，恢复肠道健康和显着减少肿瘤进展的新方法，”霍华德休斯医学研究所基因表达实验室主任罗纳德埃文斯教授说，他是Salk三维分子研究所主席发育生物学。这项以小鼠模型进行的研究表明了生活方式和遗传学如何融合。研究人员发现，具有APC突变的动物是结肠直肠癌患者中发现的最常见的基因突变，在喂食高脂肪饮食时癌症发展得更快。

研究报告的共同作者，Salk基因表达实验室的研究员Ruth Yu说：“当你在遗传上容易患上结肠癌时，可能会出现类似高脂肪饮食的事情。”

肠和结肠(通常作为“肠道”集中在一起)是勤劳的器官。当你吃东西时，你的肠道需要不断更新其衬里，以消除消化酸造成的伤害。要做到这一点，肠道内容有一大块干细胞，可以在需要时补充衬里细胞。

科学家们发现，结肠直肠癌通常起源于这些干细胞的突变。最常见的结肠直肠癌相关突变位于一个名为APC的基因中，该基因通常作为“肿瘤抑制基因”起作用，因为它控制细胞分裂的频率。APC基因中的突变可以消除该控制并允许细胞快速分裂并变成癌细胞。

在过去的四十年中，埃文斯和他的同事们研究了胆汁酸的作用。(30种胆汁酸在肠道中漂浮，有助于消化食物，吸收胆固醇，脂肪和脂溶性营养素。)实验室的发现之一是胆汁酸通过一种名为Farnesoid的蛋白质向肠道干细胞发出激素信号的启示。 X受体(FXR)。对于这项新研究，研究人员发现了高脂肪饮食如何影响荷尔蒙信号。

研究第一作者，Salk的博士后研究员Ting Fu开始研究具有APC突变的小鼠模型。这些小鼠出现结肠直肠癌的早期征兆，因此她决定同时监测小鼠的胆汁酸水平。她发现已知与FXR相互作用的胆汁酸类型在癌症发生的同时增加 - 并且其他胆汁酸的存在加速了癌症进展。

“我们看到与胆汁酸相关的癌症生长显着增加，”Salk的高级研究员科学家迈克尔·唐斯说，他是这项研究的共同作者。“我们的实验表明，保持胆汁酸的平衡是减少癌症生长的关键。”

研究人员表明，给这些小鼠喂食高脂肪饮食就像给火添加燃料一样：高脂饮食会增加两种特定胆汁酸的含量，从而抑制FXR的活性。肠道想要自我修复，FXR使这个过程缓慢，稳定和安全。当胆汁酸抑制FXR时，一组干细胞开始迅速生长并累积DNA损伤。

“我们知道高脂肪饮食和胆汁酸都是癌症的危险因素，但我们并没有发现它们都会影响肠道干细胞中的FXR，”Salk的工作人员研究员Annette Atkins说。这项研究。

具有APC突变的小鼠产生称为腺瘤的良性生长。在人类中，腺瘤在肠中是常见的，并且在结肠镜检查期间常规移除。这些生长通常需要数十年才能变成恶性腺癌。然而，当给予高脂肪饮食时，这些小鼠的腺瘤很快变成癌症。

最后，研究人员发现了一种可能的细胞机制来解释年轻人中结肠直肠癌死亡率的上升。他们的理论认为，随着高脂肪饮食在美国变得越来越普遍，更多患有APC突变的人正在通过这些饮食加速癌症的发展。

接下来，研究人员决定测试一种新的抗癌武器。他们使用一种名为FexD的分子，在Salk开发，用于激活肠道干细胞中的FXR。FexD似乎抵消了小鼠器官模型和人结肠癌细胞系中不平衡胆汁酸所造成的损害。

虽然在人体测试FexD之前需要进行更多的实验，但研究小组表示候选药物具有一些有希望的特性：它可以到达结肠并且仅作用于FXR，因此它应该产生比其他药物更少的副作用。“虽然结肠癌被认为是'无法治愈的'，但丁的工作为理解和治疗疾病开辟了一条全新的前沿，”埃文斯说。