新的细胞图谱可以更深入地了解致盲疾病

当谈到神经元如何连接以形成大脑中的电路时，数十年来科学家们已经将这种不起眼的实验室小鼠的视网膜转变为理想的模型生物。但作为视力和视力相关疾病的模型，老鼠根本就没有装备。问题，分子和细胞生物学的Jeff C. Tarr教授和脑科学中心主任Joshua Sanes说，他们缺乏视网膜 - 视网膜中的一个小的专门区域，可以实现清晰的中心视觉。在哺乳动物中，只有灵长类动物具有中央凹，这使得在小鼠中研究这些问题几乎不可能。

虽然中央凹已经进行了数十年的研究 - 研究人员已经证明了中央凹细胞的功能和结构特化 - 产生这些差异的机制仍然是个谜。

为了解开这个谜团，由Sanes领导的研究小组应用高通量基因测序方法创建了灵长类视网膜的第一个细胞图谱，并发现虽然中央凹和周边视网膜共享大部分相同的细胞类型，在每个区域中发现不同比例，并且许多显示不同的基因表达模式。

Sanes表示，这项研究为研究人员提供了重要的基础，因为他们试图了解视觉在灵长类动物(包括人类)中的运作方式，以及视力如何被疾病破坏。该工作在2月21日发表于Cell的论文中有所描述。

为了制作细胞图谱，Sanes及其同事开始从猕猴的视网膜中收集165,000个细胞 - 其中大约一半是中央凹细胞，其中一半是外周细胞 - 然后使用遗传工具将它们分成各种类型。

Sanes说，总的来说，该团队确定了中央凹和外周细胞中65到70种不同类型以及每种类型表达的基因，结果产生了好消息和坏消息。

Sanes说，好消息是他们也提出了关于是什么让中央凹特殊的想法。

“大约90%的细胞类型是共享的，但更有说服力的是......它们表达了许多不同的基因，”Sanes说。“我们相信，观察这些基因将有助于我们解释中央凹细胞和外周细胞之间的许多功能差异。”

他说，坏消息是，当团队试图找到主要类型的鼠标等同物从中央凹到大脑发送信息时，命名为“小型神经节细胞”，以其小尺寸命名，它们基本上出现了空。

“不幸的是，'侏儒'是绝大多数的中央凹神经节细胞，”萨内斯说。“我们希望我们会发现鼠标相当于那些细胞...所以我们可以使用我们已经开发的所有工具来研究它们，但我们没有。所以这令人失望。”有了这些细胞图谱，Sanes及其同事转向近200个与致盲疾病相关的基因，并发现一些，特别是那些与黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿相关的基因在中央凹细胞中表达 - 这是一种诱人的线索，为什么这些疾病影响了小窝。Sanes说，黄斑是视网膜稍大的区域，中央凹位于其中央，所以“这种模式很有意义”。

“例如，我们发现一个黄斑变性易感基因在中央凹的视杆和视锥细胞中的表达水平远高于外周视杆和视锥细胞，”Sanes说。“这可能与它是一种黄斑病有关。同样对于糖尿病性黄斑水肿，我们发现两种易感基因在中央凹血管中的表达水平高于外周。这两种疾病是导致失明的主要原因之一。在美国和世界的大部分地区。

“我们还将这些基因带回小鼠细胞图谱，在许多情况下，它们要么不表达，要么在不同细胞中表达，”Sanes继续说道。“这表明，对于这些疾病中的至少一些，观察基因在小鼠中的作用可能并不是很有说服力，因为它可能不会在同一细胞中表达。”

Sanes说，展望未来，细胞图谱可以作为一项宝贵的资源，既可用于针对特定疾病的研究，也可用作基础科学问题。

“在疾病方面，只要掌握这些知识，我们就可以考虑更好的治疗方法，”Sanes说。“这也可以成为观察病理学材料的基础。我们正在与多年来为了各种目的而睁大眼睛的人合作，这意味着我们可以开始检验假设 - 所以如果我们认为患青光眼的人可能会错过某种细胞类型或基因的表达太低或太高，我们可以测试一下。

“在基础研究方面，我们可以采取一种基因，我们可能有理由认为它可以在细胞的生理差异中发挥作用，并将其置于小鼠细胞中，看它是否会改变细胞的特性，”他继续。“当我们回答这些问题时，这将给我们一个很大的开端。”