诺华25亿美元投资双特异性抗体遇危机

Xencor是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发工程化单克隆抗体，用于癌症、自身免疫性疾病、哮喘和过敏性疾病的治疗。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已对其抗体疗法XmAb14045的I期研究进行了部分临床暂停。

XmAb14045是一种CD123xCD3双特异性抗体，目前正开发用于复发性或难治性急性髓性白血病(AML)及其他表达CD123的血液系统恶性肿瘤患者的治疗。目前该研究中正在接受治疗并且正在从治疗中受益的患者可以继续治疗。在FDA取消部分临床暂停之前，不允许任何新的患者入组研究。

此次部分临床暂停源于Xencor最近向FDA提交的2例患者死亡安全报告，这2例患者死亡被认为至少可能与XmAb14045有关。一例患者在首次给药后出现了细胞因子释放综合征(CRS)，由于CRS的治疗很复杂，患者决定退出治疗。另一例患者在数次给药后出现了急性肺水肿。FDA已将该研究进行了部分临床暂停，等待审查有关这些事件、整个研究的安全性和有效性信息以及对研究方案和相关文件修订的满意审查。Xencor将与FDA密切合作，审查这些事件并解决部分临床暂停问题。

Xencor总裁兼首席执行官Bassil Dahiyat博士表示，“患者安全是Xencor最关心的问题，我们正在与FDA合作，并将在可以分享更多关于恢复患者入组的信息时提供更新。目前，评估公司其他CD3双特异性抗体XmAb13676和XmAb18087的I期临床研究没有受到影响。”

XmAb14045是一种肿瘤靶向抗体，同时包含一个CD123结合域和一个细胞毒性T细胞结合域(CD3)，目前处于I期临床开发治疗AML和其他表达CD123的血液恶性肿瘤。XmAb双特异性Fc结构域作为这两个抗原结合结构域的支架，并赋予了该双抗长循环半衰期、稳定性和易制造性。CD123在AML细胞和白血病干细胞上高度表达，与AML患者更差的预后相关。XmAb14045与CD3的结合可激活T细胞，从而高效、靶向性地杀死表达CD123的肿瘤细胞。

2016年6月，诺华与Xencor达成了一份高达25亿美元的合作及授权协议，开发和商业化多款新型双特异性抗体，其中包括XmAb14045和XmAb13676。该笔交易的预付款为1.5亿美元，此次协议授予了诺华共同开发以及美国以外市场商业化的权利。不过，今年1月初，在诺华启动一项战略管线优先权重新排序之后，Xencor重新获得了开发和商业化XmAb13676(一种CD20xCD3双特异性抗体)的控制权权利，该决定将于2019年6月20日生效。根据2016年的协议，Xencor和诺华将继续分担XmAb14045的全球开发成本，Xencor保留美国商业化权利，诺华拥有美国以外市场的商业化权利，而XmAb13676的全球开发成本将分摊至2020年6月。

毒性问题持续不断

值得一提的是，此次并非CD123xCD3双特异性抗体发生的首次临床暂停。强生JNJ-63709178的一项研究在2016年也被FDA全面叫停，但该公司当时并未透露涉及哪些不良事件。此外，2018年晚些时候，在研究人员发现患者有肝脏毒性迹象后，MacroGenics公司的B7-H3xCD3双特异性抗体也被部分临床叫停。

对Xencor来说，这可能尤其令人不安，尤其是在2017年强生放弃了talacotuzumab(JNJ-560224/CSL362)治疗AML之后。这款III期临床药物最初来自于CSL，使用了Xencor的抗体技术。

与传统的单克隆抗体靶向并结合单一抗原不同，双特异性抗体设计有两个可变的结构域，可引发同时结合两个靶点的生物学效应。例如，一个可变结构域与肿瘤细胞结合，另一个可变结构域与细胞毒性免疫细胞结合。双特异性抗体设计方面的努力历来因分子稳定性差、生产困难和体内半衰期短而受阻。Xencor独特的双特异性Fc结构域技术保持了双特异性抗体的全长抗体特性，并且可以用标准抗体伸长犯法制备和纯化。采用该技术，Xencor已产生了一个拥有大量新型候选药物的管线资产。在多种体内和体外模型中对目标细胞的高效且具有良好耐受性的杀灭作用。

除了诺华之外，Xencor凭借其独特的抗体技术，已先后与多家制药公司和研究机构达成战略合作，包括安进、勃林格殷格翰、CSL、Morphosys、Alexion、NIH。2018年12月，来自Alexion公司的长效C5补体抑制剂Ultomiris获得FDA批准，该药就采用了Xencor公司的Fc域 Xtend技术。