全球最畅销生物药和化药的国内仿制研发情况

药王修美乐销售额连年增长，2018年高达近200亿美元，占据艾伯维总收入的半壁江山以上，成为多年来最畅销的生物药。2019年初百时美施贵宝以740亿美元收购新基，而收购最大标的品种来那度胺销售额也是连年攀升，2017年销售额为81.87亿美元，2018年销售额达到96.85亿美元，据预测2022年将达到134亿美元，成为最畅销的化药。作为全球最畅销的品种，其仿制药也具有相当大的市场空间，因此在专利没到期时，就有企业想挑战一下专利，万一成了呢，而当专利到期时，争相仿制的企业更多。为此笔者整理了阿达木单抗和来那度胺的国内研发公司，以看全球最畅销生物药和化药的国内仿制情况。

01、阿达木单抗

阿达木单抗由艾伯维(Abbvie)研发阿一种全人源IgG1型单克隆抗体，通过与肿瘤坏死因子α(TNF-α)特异性结合，阻止TNF-α激活p55 and p75细胞表面的TNF受体。该药于2002年12月31日首次获得FDA批准，后相继在欧盟和日本获批，于2008年4月16日首次在中国获批上市，商品名为Humira®(修美乐®)。至2018年底，在美国、欧盟、中国共获批14个适应症，包括类风湿关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)、成人克罗恩病(CD)、儿童克罗恩病、溃疡性结肠炎(UC)、斑块状银屑病(PsO)、化脓性汗腺炎(HS)、葡萄膜炎(UV)、儿童斑块状银屑病、儿童葡萄膜炎等，而其中三个已在中国获批：类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、中重度斑块状银屑病(PsO，二线，后修改标签为一线)。2019年1月底，显示在中国的第四个适应症申请纳入优先审评，而在中国临床显示两项克罗恩病研究已完成。

阿达木单抗在美国的专利已于2016年到期，欧洲及其他国家专利到期时间为2018年。阿达木单抗单抗国内研发企业众多，但大部分处于早期研究中，用于治疗类风湿性关节炎疾病。现在浙江海正、百奥泰生物科技、信达生物的阿达木单抗针对强直性脊柱炎已进入BLA阶段，而复宏汉霖的针对斑块状银屑病也已进入BLA阶段。海正和百奥泰到底谁能拔得头筹呢，拭目以待吧。

02、来那度胺

来那度胺由新基研发的沙利度胺类似物，靶向CRBN、COX-2、TNFα等，首先于2005年12月27日在美国批准上市，然后相继在欧盟和日本获批，2013年1月23日首次在中国获批，商品名为Revlimid®(瑞复美®)，主要批准用于多发性骨髓瘤(MM)治疗，此外还有治疗骨髓增生异常综合症(MDS)，抑或扩展用于淋巴瘤。2017年2月，来那度胺10mg胶囊新适应症获FDA批准，用于多发性骨髓瘤患者接受自体同源干细胞移植(auto-HSCT)后的维持治疗，成为FDA批准的唯一一个接受auto-HSCT后的维持用药。

来那度胺的化合物专利(ZL97180299.8)的授权已于2017年7月到期，但上市的3个适应症专利，其中保护了MDS用途的有2个为ZL97180299.8、ZL03825567.7，保护淋巴瘤用途的为ZL20061015048.3，均已经授权，还有1个适应症专利(ZL03816899.5)的保护期可至2023年。

国内来那度胺仿制企业包括双鹭药业、齐鲁制药、正大天晴、豪森制药等，其中双鹭药业拔得头筹，以新药申报，且于2017年12月获得批准文号，商品名为立生。当时由于原研专利尚未到期，国产仿制上市销售需绕开原研专利，双鹭药业通过发明全新合成路线、并以三种新的多晶型物，成功绕开原研的专利限制。双鹭药业的来那度胺除获得国内专利授权外，也已在美国、欧洲、韩国、日本、澳大利亚、印度等国家申请了专利，部分专利已在美国、欧洲、韩国、日本、澳大利亚获得专利授权，合成路线与原研差异见《来那度胺 — 双鹭药业专利路线与新基原研路线对比分析》。但在2018年初，双鹭药业和多年合作伙伴、来那度胺的实际研发者卡文迪许生物爆出纠纷，在来那度胺上市之际，两者在来那度胺的销售权事宜上存在分歧。此外，正大天晴25mg的来那度胺胶囊也已获得批准文号，近日公司公布已获得《药品注册批件》，商品名为安显。来那度胺其余研发企业见下表所示。