肿瘤细胞使用新发现的机制从邻居征服领土

尽管进行了数十年的癌症研究，但是将少数异常细胞的外观与临床上可检测的肿瘤块形成联系起来的肿瘤进展的早期阶段仍然知之甚少。先前提出，某些突变可以给细胞子集提供竞争优势，使其能够杀死并替换它们的邻居，从而引发癌性肿瘤。然而，围绕这种竞争基础的机制尚不清楚。来自巴斯德研究所和Champalimaud未知中心的研究人员刚刚发现了一种新的机制，可以解释肿瘤细胞如何消除其邻居并扩散到全身。

在两年前发表的一项研究中，来自Champalimaud未知中心的Eduardo Moreno和巴斯德研究所的Romain Levayer发现了一种先前未知的细胞之间的竞争形式，他们称之为机械竞争。“在正常发育过程中，例如，有些阶段组织过度拥挤，然后一些细胞被淘汰，”莫雷诺说。“但据认为，这些细胞被活细胞挤出挤出了过度拥挤的组织，这意味着它们会爆发出来。”

该团队发现事实并非如此。细胞未从组织中活跃地挤出。相反，他们被一种以前不为人知的竞争形式所激活。“当我们阻断程序性细胞死亡途径时，这些细胞实际上会压缩和压缩，但它们不会死亡，也不会被挤压。那时我们才意识到必须有一种不同类型的竞争，一种机械的竞争，其中细胞以某种方式感受到越来越大的身体压力并用它来消灭他们的邻居，“Moreno和Levayer解释道。

在这项于2018年12月13日发表在科学杂志“ 当代生物学 ”上的新研究中，研究人员更进一步，确定了导致压缩细胞被消除的分子机制。为此，他们选择专注于上皮组织，例如那些形成皮肤和消化系统的组织。“上皮是我们体内最常见的组织。它由多层细胞组成，形成隔离内部和外部的屏障，”Levayer解释说。“大多数人类肿瘤(大约90%)来自上皮细胞。”

研究人员利用果蝇上皮细胞作为模型系统和生物学与物理学相结合的工具，发现内部细胞通路称为EGFR / ERK，一种众所周知的细胞存活调节因子，受机械应力调节。

具体而言，他们发现当健康细胞被肿瘤细胞压缩时，首先健康细胞中促存生存的EGFR / ERK信号减少，然后它们死亡。重要的是，当在压缩的健康细胞中人工激活相同的途径时，它们的消除被阻止并且肿瘤细胞的扩张减慢。

为什么在这种机械竞争中肿瘤细胞会对抗健康细胞?它原则上可以采用任何一种方式，因为它们都受到相同的外力。Moreno解释说，肿瘤通常具有阻断自身消除途径的优点。“这是癌症的标志之一，”他指出。“除了它们更具增殖性外，它们还具有所有这些凋亡(自我消除)途径的突变，因此它们更能抵抗死亡。”

总之，这些结果使得EGFR / ERK途径成为机械竞争起作用的重要细胞机制的主要候选者，并且表明其在未来临床应用中可能的作用。

“确定感知变形并触发细胞消除的途径是向前迈出的重要一步。它表明，通过阻止这种途径的激活减少来阻止肿瘤周围的健康细胞的消除，可能是阻止肿瘤生长的新治疗策略。并在未来降低癌症发病率，“Levayer总结道。未来的工作将有助于找出这种机制的一般性以及它是否在哺乳动物中保守。这一观察结果也可能对理解我们的组织在胚胎发生过程中是如何形成以及如何调节它们的大小和形状产生影响。