科学家深入了解基因表达蛋白的交通警察功能

北卡罗莱纳大学医学院的科学家已经在细胞内发现了一种关键的质量控制机制，当它失败时，可能会导致包括癌症在内的重大疾病。发表在Cell Reports上的这一发现涉及基因转录或基因表达的过程 - 将基因DNA复制到RNA中 - 这是将遗传信息转化为功能性分子(如蛋白质)的关键第一步。UNC-Chapel Hill科学家发现，一种名为酪蛋白激酶II的酶在Spt6上添加了小的化学修饰或“分子标签”，Spt6是转录过程中的关键蛋白，使Spt6能够在转录后卷绕DNA。这种倒带可防止沿基因错误方向发生不适当的转录。这种“错误的方式”情况可能导致严重的健康状况。

“我们在酵母细胞中发现了这一发现，但所有参与者都在人类细胞中发现，其中许多都与人类疾病有关，”资深作者Brian Strahl博士，教授，副主席和奥利弗说。 Smithies研究员，生物化学和生物物理学系，UNC Lineberger综合癌症中心成员。

基因转录如何在大多数时间如此有效和准确地发挥作用是生物学的重大谜团之一，这在很大程度上是因为DNA几乎令人难以置信的紧密包装。如果解开，单个人类细胞中的DNA将长约6英尺，但不知何故它能够适应细胞核。

“我们这个领域的一个重大问题，”斯特拉尔说，“ 细胞是如何设法结束这么多的DNA，但保持它的组织和索引，以便可以在正确的地点和时间访问DNA?”

科学家已经知道了部分答案。我们细胞中的DNA被缠绕在数百万个由称为组蛋白的蛋白质制成的线轴状结构上。每个组蛋白线轴及其包裹的DNA被称为核小体。当一个细胞需要转录一段DNA时，组蛋白及其称为“组蛋白伴侣蛋白”的辅助蛋白可以放松核小体，使转录的分子机制可以进入隐藏的DNA。当转录过程完成后，组蛋白伴侣通常会将核小体重新组合在一起并保持DNA牢固包裹。如何在整个基因组中如此良好地完成这项至关重要且复杂的工作尚不完全清楚。

在他们的新研究中，Strahl和他的团队发现了这个难题的一个重要部分：一种酶的新功能，使组蛋白伴侣功能正常，这反过来有助于防止导致基因转录破坏的DNA包装中的严重错误。已知酶酪蛋白激酶II和组蛋白伴侣蛋白Spt6都参与基因转录，尽管它们的确切作用尚不清楚。

UNC的科学家们发现，酪蛋白激酶II激活Spt6的方式允许伴侣蛋白与组蛋白一起正确地压制DNA。该酶通过将磷酸化基团(即分子标签)化学连接到Spt6上来进行这种活化。“磷酸化”是细胞将蛋白质的功能从“开”转换为“关”或相反的常用方法。

为了研究磷酸化对Spt6的重要性，UNC科学家稍微重新设计了Spt6，使其不再被激酶修饰，并发现Spt6在将核小体重新组合在一起时表现不佳。奇怪的是，这种效应在基因转录起始点的核小体上更明显，这导致了异常转录的特殊形式。

研究第一作者Raghuvar Dronamraju博士说：“我们观察到从基因开始向后通过基因调控或所谓的”启动子“区域的转录本增加 - 转录开始 - 而不是正常的下游。” Strahl实验室的研究助理教授。

科学家得出结论，酪蛋白激酶 II对Spt6的关键磷酸化使其能够将组蛋白放回基因的起始位置，以帮助它在正确的方向上强制执行正常的基因转录。

“这就像一个十字路口的交通警察，允许汽车向一个方向行驶而不是另一个方向，”斯特拉说。

这种基本的科学发现可能导致医学上重要的见解，因为控制转录的能力的丧失可能对细胞有害，例如通过允许表达不编码基因的DNA片段。这可能会干扰正常转录。如果在基因被关闭后核小体没有重新插入它们的启动子以阻断新的转录，它也可能导致相邻基因被不正确地激活。

这种转录错误调节可导致严重的疾病，例如癌症(例如，如果肿瘤抑制基因受到影响)。事实上，任何DNA包装正常动态的紊乱都可能是导致重大疾病的原因。Strahl说，许多参与包装和解包我们DNA的蛋白质已被发现处于异常水平或在许多癌症中发生突变，其中一些蛋白质被视为潜在的癌症药物靶点。

在后续实验中，Strahl，Dronamraju及其同事希望确定Spt6如何发挥其DNA组织效应，特别是在基因的上游末端以及它如何与其他组蛋白伴侣蛋白相互作用。