靶向RNA结合蛋白以对抗衰老

随着年龄的增长，我们的身体会发生生理变化，导致细胞和组织功能下降。然而，大多数试图鉴定涉及年龄相关功能障碍的分子的研究仅关注基于mRNA转录的机制，这是基因表达中非常重要的一步，但仍然只是我们细胞中复杂调节机制的一部分。

由美国环保局的Johan Auwerx实验室领导的科学家采取了不同的方法，并研究了衰老与RNA结合蛋白(RBPs)之间的联系，这些蛋白结合mRNA分子并在基因转录后调节其命运。他们在Molecular Cell上发表了他们的发现。

科学家首先筛选了来自老年动物的细胞，以确定任何在老化时发生变化的RBP。筛选表明，一种特殊的蛋白质Pumilio2(PUM2)在老年动物中高度诱导。PUM2结合含有特定识别位点的mRNA分子。在其结合后，PUM2抑制靶mRNA翻译成蛋白质。

利用系统遗传学方法，研究人员随后确定了PUM2结合的新mRNA靶标。mRNA编码一种称为线粒体裂变因子(MFF)的蛋白质，是线粒体裂变的关键调节因子 - 线粒体分裂成较小线粒体的过程。具有高水平的MFF还允许清除破碎的，功能失调的线粒体，这称为线粒体自噬。

该研究发现，这种新发现的PUM2 / MFF轴在衰老时失调。这方面的证据来自于检查老动物的肌肉和脑组织，发现它们具有更多的PUM2，因此MFF蛋白更少。这导致线粒体裂变和线粒体自噬的减少，并且没有切割和去除较小线粒体的能力，老化的组织开始积累更大和不健康的细胞器。

但是从老鼠的肌肉中移除PUM2可以逆转这种情况。“我们使用CRISPR-Cas9技术专门靶向和灭活老啮齿动物腓肠肌中编码Pum2的基因，”该论文的第一作者Davide D'Amico说。“降低Pum2水平，我们获得了更多的MFF蛋白，增加了线粒体片段化和线粒体自噬。值得注意的是，后果是老年动物线粒体功能的显着改善。”

同样的机制在线虫秀丽隐杆线虫中也是保守的，其中蛋白质PUF-8也在衰老时被诱导。“从旧蠕虫中清除PUF-8的基因足以改善线粒体功能并延长寿命，”Johan Auwerx说。“这项工作是多组学和跨物种方法如何揭示与衰老相关的新基因的一个例子。”

RNA结合蛋白也与神经肌肉退行性疾病相关，并且通常在病理性颗粒中聚集。“我们发现PUM2倾向于凝结成颗粒，在老化时结合并捕获Mff mRNA，”D'Amico说。“这些观察结果需要进一步研究，但清楚地表明RNA结合蛋白可能成为衰老和年龄相关功能障碍的有希望的靶点。”