癌细胞在胆固醇中可能有致命的跟腱

发现罕见的肿瘤类型的癌症无法合成胆固醇，因此依赖于环境胆固醇，为接近治疗的全新方式打开了大门。本周在“ 自然”杂志上发表的一篇题为“ 角鲨烯在胆固醇营养不良淋巴瘤中的积累可以防止氧化细胞死亡 ”的论文是在洛克菲勒大学助理教授KıvançBirsoy博士的实验室完成的。

Birsoy长期以来一直着迷于这样一个事实：在极少数情况下，癌症会失去制造关键营养素的能力。例如，某些类型的白血病不能合成氨基酸天冬酰胺。作为针对这些癌症的第一道防线，医生为患者提供了一种名为天冬酰胺酶的药物，可以分解氨基酸，将其从血液中清除。如果没有外部营养物质，癌细胞就会死亡。

胆固醇是细胞生长和增殖所必需的。该团队由洛克菲勒大学博士后研究员Javier Garcia-Bermudez博士领导，对汇集的DNA条形码细胞系进行了竞争性增殖分析，以确定一小部分对胆固醇具有营养缺陷的癌细胞。取决于它的吸收。研究人员将28种不同的癌细胞类型置于缺乏胆固醇的环境中，并注意到哪些存活下来。

与稀有类型淋巴瘤相关的细胞，称为ALK +间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，在这些情况下无法存活，这表明这些细胞不能自行合成胆固醇。“这些细胞依赖于从环境中吸收胆固醇，我们可以利用这种依赖来设计阻止胆固醇摄取的疗法，”Birsov说。

通过分析基因表达数据，研究人员随后确定了特定酶(角鲨烯单加氧酶)的丧失，这是胆固醇营养缺陷的原因，特别是在ALK + ALCL细胞系和原发性肿瘤中。“角鲨烯单加氧酶催化角鲨烯在胆固醇合成途径中氧化成2,3-氧化角鲨烯，其损失导致上游代谢物角鲨烯的积累，这通常是不可检测的。在ALK + ALCLs中，角鲨烯改变细胞脂质谱并保护癌细胞不受铁质细胞死亡的影响，在氧化应激和肿瘤异种移植物的条件下提供生长优势，“作者写道。

Birsoy指出，虽然不能制造胆固醇应该是一件坏事，但角鲨烯的积聚实际上可能对癌细胞有益。“这些细胞需要处理环境中的氧化应激。我们相信角鲨烯是提高抗氧化能力的一种方法，“他说。

基于CRISPR的遗传筛选鉴定了低密度脂蛋白受体的胆固醇摄取，其对于培养中的ALCL细胞和作为患者来源的异种移植物的生长是必需的。研究人员淘汰了癌细胞的LDL受体，这是吸收外部胆固醇的主要手段。结果，细胞无法获得营养并死亡。这一结果指出了一种杀死ALCL细胞的新方法，ALCL细胞可以对化疗产生抗药性。“我们认为阻断胆固醇摄取的疗法可能对抗ALCL的耐药形式特别有效，”Birsoy说。

作者写道：“这项工作揭示了ALCLs的胆固醇营养缺陷是一种可定位的责任，更广泛地说，系统方法可用于识别个体癌症类型特有的营养依赖性。” 展望未来，研究人员计划筛选其他癌症以寻找类似的漏洞。“这是寻找各种癌症类型中营养素依赖性或缺陷的更大策略的一部分，”Birsoy指出。