干细胞如何在发育中的胚胎中自我组织

胚胎发育是一个深刻的物理转变过程，几个世纪以来一直在挑战研究人员。基因和分子如何控制力和组织僵硬，以协调发育中胚胎形态的出现?如何在我们的DNA中编码的器官和组织的复杂性出现的精确机制?

哥伦比亚工程公司生物医学工程助理教授Nandan Nerurkar正在努力回答这些问题。作为哈佛医学院的博士后研究员，Nerurkar专注于胚胎发育的一个特定方面：一组干细胞 - 内胚层 - 如何从发育中的胚胎表面移动到中心，并且这样做是从平板转变的到一个空心管。这种被称为肠管的结构然后形成整个呼吸道和胃肠道的衬里。

在今天发表在“ 自然”杂志上的一项研究中，Nerurkar与哈佛大学的同事合作，为早期胚胎发育的这一关键步骤提供了新的视角。研究小组发现，肠管的形成是由内胚层的集体细胞运动驱动的，这是细胞大规模长距离移动的过程，不需要相互重新排列。他们还发现，这种集体运动是由将分子梯度转化为力梯度的细胞触发的，这种力梯度将细胞从表面驱动到胚胎中。这一发现是少数几个例子之一，特别是在脊椎动物中，它们是如何将分子线索转化为塑造我们器官的物理力量的。

研究结果可能对干细胞如何在实验室中用于创建功能性器官具有重要意义，并可以更好地了解胃肠道出生缺陷的根本原因。“我们的主要目标是了解我们作为复杂生物是如何从一个看似无序的细胞球 - 早期胚胎中精确形成的，”该研究的主要作者Nerurkar说。

鉴定驱动干细胞分化为成熟细胞类型的基因 - Nerurkar领域的主要焦点 - 是实验室中增殖替代器官的重要一步。然而，Nerurkar认为这只是图片的一部分：“了解如何指导这些细胞组织成功能性三维器官同样重要。发育中的胚胎为此提供了配方，许多研究小组，包括我们的，现在正在利用物理和力学的语言来剖析它。“

该团队包括Nerurkar的博士后顾问Clifford J. Tabin，George Jacob和Jacqueline Hazel Leder教授和哈佛医学院遗传学教授，以及合作者L Mahadevan，Lola England de Valpine应用数学教授，以及有机和教授哈佛大学的进化生物学和物理学在发展生物学领域的前沿采用了创新方法。他们结合了传统的发育生物学方法，包括基因表达的分析和操作以及发育中的鸡胚中细胞运动的实时时间显微镜，采用工程方法，如数学建模和力和应变测量。

他们专注于内胚层内化的一部分：后肠，它产生一半的小肠，大肠和结肠。先前已知的肠管形成来自命运映射实验，其中细胞在发育早期被标记，然后被映射到标记细胞在发育后期结束的位置。这种静态分析使用过程开始和结束的静态图像来对中间发生的事情做出有根据的猜测，这导致了大多数胚胎学教科书中存在的肠管形成的观点。“基于我们最近的调查结果，这种观点充其量是不完整的，最糟糕的是完全错误，”Nerurkar说。

与早期的命运映射研究不同，Nerurkar及其同事在胚胎中使用活体成像直接观察细胞运动，因为内胚层被内化形成管。接下来，他们应用机械工程和发育生物学方法的组合来了解这些细胞运动是如何发生的，以及运动如何协调以在早期胚胎中形成这种关键结构。

研究小组发现，这些运动是通过将分子梯度转换为力梯度来协调的，这些梯度来自细胞，这些细胞与它们感知的分子线索 - 成纤维细胞生长因子(FGF)的量成比例地收缩。这导致内胚层细胞之间的拉锯战：当一个“团队”开始获胜时，细胞实际上从对方团队中招募球员，将他们从低浓度到高浓度的FGF中拉出来。

FGF功能的不规则性可导致许多发育缺陷。Nerurkar说：“在人类发育过程中，肠管形成的错误可能会导致流产，这是在妊娠早期，当这个过程发生时相对较高的风险。”

虽然这项研究仅关注内胚层内化的一部分，即后肠，但仍然不知道形成气管，肺，食道，胃和肝的前肠和形成胰腺和小肠的中肠是如何形成的。形成。Nerurkar计划利用他的新方法研究胚胎发育的其他领域，并研究FGF信号传导是否以及如何更广泛地控制其他组织和器官发育的机制。

“我想更多地了解机械和分子如何通过不同的机制来协调这些非常独特的组织的形成，但是来自相同的初始干细胞池，”他说。“通过关注FGF信号传导下游的组织水平机制，我们现在可以了解这一重要途径在发育过程中如何塑造其他器官和组织，包括心脏，大脑和脊柱。”

Nerurkar正继续在哥伦比亚工程公司进行这项研究，开发定量分子 - 机械关系，可用于在实验室中设计和构建替代组织，使用这些可扩散线索的受控传递 - 细胞分泌的指导信号然后漂浮到相邻小区，指导的自组织细胞为功能性组织和器官。如果他和该领域的其他人能够建立胚胎组织形成的设计原则，那么就有可能将这些相同的原则重新用于再生医学和组织工程应用。