透视鱼类援助科学家在自闭症相关的突破

迈阿密大学的研究人员发现了一条不起眼的斑马鱼消化道的线索，有一天，它可以帮助自闭症谱系的人们减轻他们的疾病中最常见但研究最少的症状之一：肠胃不适。

通过复制斑马鱼中的一种突变，导致一种罕见的，与自闭症有关的遗传病症被称为人类的Phelan-McDermid综合症，研究人员发现，突变斑马鱼肠道中产生5-羟色胺的细胞数量急剧减少。也许更好地称为身体的自然情绪稳定剂，血清素也会引发食物通过消化系统的收缩。

该研究于上周发表在“分子自闭症”杂志上，该研究首次证明特定自闭症相关基因SHANK3的突变导致食物以异常缓慢的速度穿过消化道。虽然这一发现适用于斑马鱼，这是一种常见的淡水水族馆物种，与人类共享约70%的基因，但这可以解释为什么许多患有孤独症谱系障碍的人，特别是那些患有Phelan-McDermid综合征(PMS)的人，经常遭受严重和便秘，腹泻，反流和/或周期性呕吐的破坏性发作。

更重要的是，它可以为减轻这种令人不快的胃肠道或胃肠道症状的治疗打开大门。

“我们发现在使用shank3突变的鱼类胃肠道中运动性降低的事实很可能是由于缺乏这些产生血清素的细胞，这表明如果我们能找到一种增加运动性的方法，我们就可以帮助GI问题，“资深作者，生物学副教授Julia Dallman说，他的UM实验室研究通过在斑马鱼中建模来遗传神经系统疾病。“现在自闭症的一个问题是，为了解决行为问题而给自闭症儿童服用的大量药物实际上会使他们的肠道功能恶化。因此，通过建立肠道功能模型，我们可以尝试找到不能治疗的治疗方法。更糟糕的是。“

Dallman和她的两名研究生，David M. James和Robert A. Kozol，这项研究的第一位合作者，在他们被邀请参加2016年国际Phelan-McDermid综合症双年度会议后，开始认真地模拟斑马鱼的GI痛苦奥兰多基金会。在那里，他们听到了出生于PMS的孩子的父母的第一手资料，这些孩子是由22号染色体末端的SHANK3基因的缺失或突变引起的，其特征是中度至重度智力残疾和发育迟缓，缺乏或延迟言语，肌肉减少语气和癫痫发作。

然而，尽管所有这些非常艰巨的挑战，父母经常对孩子的GI问题表示深深的沮丧，这些问题每天影响他们的生活质量，经常使普通的日常活动和里程碑，如饮食和上厕所，非常困难。

“当时，我们的社区没有发表太多关于地理标志问题的文章，但是当你听父母的时候，他们总会谈论它有多麻烦，”基金会研究支持委员会前主席杰拉尔丁布利斯说。有一整套问题 - 有时腹泻，有时是便秘，有时交替腹泻和便秘，反流 - 各种胃肠道问题，但文献中并没有真正表征或报道。“

现在，常见的斑马鱼和詹姆斯对自闭症中胃肠道问题特征的兴趣似乎注定有助于阐明混淆问题。

成熟时大约一英寸长，斑马鱼是人类疾病的一个有价值的模型，因为它除了具有与人类相似的遗传结构外，它发展迅速，直到其生命的第二周，几乎完全透明。那是它开始开发它被命名的明显暗条纹的时候。

早期的透明度，再加上青少年认为美味食物的明显热情，使詹姆斯和科佐尔能够记录斑马鱼缺少shank3基因消化鸡蛋黄时所发生的事情，这些蛋黄注入了微小的荧光绿色跟踪珠。这些影片清楚地表明，突变体鱼不仅比正常斑马鱼具有更慢和更不频繁的肠道收缩，而且摄入的食物颗粒长时间卡在胃和肠之间的交界处。

原因令人惊讶。最初，研究人员假设shank3突变以某种方式损害了鱼的肠神经系统 - 控制肠道的“大脑” - 但这是完全正常的。相反，研究人员发现shank3突变体产生的血清素产生的细胞比野生型突变体少得多。

“这绝对是'啊哈!'那一刻，“詹姆斯说。“在研究如何发生所有这些运动障碍的潜在机制方面，它开辟了很多。如果我们能够解决这个问题，我们可以开始讨论适当的治疗方法是什么，以及将要解决的问题 - 这是真的题。”

答案可能在于遥远的未来，但是解决与自闭症相关的胃肠道痛苦的生物学原因的第一个关键步骤令PMS基金会的成员感到振奋，该基金会于1998年作为家庭支持小组开始，当时23个家庭中有20个家庭然后已知第一次遇到染色体22的缺失或突变。

今天，来自世界各地的近200个受影响家庭参加了基金会的会议，最后一次会议于去年夏天在德克萨斯举行。就在那时，詹姆斯提出了UM对斑马鱼肠道运动障碍的研究，这项研究不仅赢得了会议的研究奖项，而且让Gail Fenton这样的父母希望为他们的孩子创造更美好的未来。

“乔安娜的肚子问题已成为15年家庭压力的主要来源，”芬顿在澳大利亚写到她36岁的女儿。“由于肚子疼，她经常弯腰驼背。当她的肚子疼痛时，她会哭，甚至大叫。她将永远患有Phelan-McDermid综合症，但她的生命以及患有这些复杂胃肠道问题的患者的生活将是如果没有这些消极因素，我们会非常高兴，我们非常感谢能够带来任何有益干预的研究。“

该研究“斑马鱼肠道动力障碍(Danio rerio)shank3a; shank3b突变模型的自闭症”得到了美国国立卫生研究院国家精神卫生研究所和Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所的资助。除了Dallman，James和Kozol之外，共同作者还包括纽约西奈山伊坎医学院Seaver自闭症研究和治疗中心的Yuji Kajiwara。美国密歇根大学的Adam L. Wahl和Emily C. Storrs;Joseph D. Buxbaum，也是Seaver自闭症中心;密歇根大学物理系副教授Mason Klein;和北卡罗来纳大学胃肠病学系的Baharak Moshiree。