团队为秀丽隐杆线虫开发了第一个基因开关

康斯坦茨大学的两名研究人员首次使用基于RNA的诱导系统来切换蛔虫秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)中的基因，从而缩小了遗传开关的显着差距。新方法是作为康斯坦茨大学Martin Gamerdinger博士(生物系)和JörgHartig教授(化学系)开展的联合研究项目的一部分而开发的。通过分享他们各自在秀丽隐杆线虫领域的专业知识和基于RNA的遗传开关的发展，研究人员使用基于RNA的遗传开关成功地在动物模型中诱导了一个基因。他们进一步能够为亨廷顿病建立一种新的诱导型疾病模型，为研究和应用开辟了新的机会。

他们的论文“四环素依赖性核酶转换允许在秀丽隐杆线虫中有条件地诱导基因表达”，发表在Nature Communications上。

线虫秀丽隐杆线虫广泛用于细胞和发育生物学的研究，并作为研究人类疾病的模型系统。这种研究动物很受欢迎，因为它的解剖结构极其简单，因为它的透明度允许活细胞显微镜检查，因为它的许多基因在人类中是进化上保守的。

“然而，我发现非常令人沮丧的是，我们没有针对这种动物模型的诱导系统，允许我们随意切换基因，”Martin Gamerdinger博士说。由于与JörgHartig教授领导的团队密切合作，研究人员能够建立一个特别方便和有效的系统，用于诱导秀丽隐杆线虫动物模型中的基因。

Hartig教授的团队，也包括该论文的第一作者Lena Wurmthaler博士，研究核酸的不寻常结构和特征，特别是催化活性核酶和所谓的核糖开关，可用于开启或关闭单个基因。RNA在生物细胞中的一个主要目的是将遗传信息转化为蛋白质; mRNA用作信息载体。向mRNA分子引入自切割核酶导致mRNA衰变，并最终导致基因失活。

然而，核酶的活性 - 因此基因表达 - 可以通过配体依赖性核酶来控制。研究人员的诱导系统基于配体四环素，属于抗生素组。四环素通过所谓的RNA适体与RNA分子结合并抑制核酶活性。这反过来稳定了mRNA，然后将其翻译成蛋白质。结果，可以打开所需的基因。

“对于新的遗传开关来说，它是如此美妙，它可以用于秀丽隐杆线虫的所有发育阶段，即跨越所有幼虫阶段和成年动物，直到现在才能实现，”Lena Wurmthaler博士解释说。这种新方法的主要优点之一是不需要额外的调节蛋白来调节基因表达。打开基因所需要的只是将核酶与适体(适体酶或配体依赖性核酶)一起插入mRNA并喂养秀丽隐杆线虫四环素。

Lena Wurmthaler说：“我们需要很少的编码空间，根本没有额外表达的蛋白质因子。只需一步，我们就可以转换四环素诱导基因中任何感兴趣的基因。”

研究人员能够通过在不同细胞类型的秀丽隐杆线虫中转换红色荧光蛋白mCherry的表达来验证他们的新系统。“拥有如此简单高效的诱导系统是整个秀丽隐杆线虫领域向前迈出的重要一步，”Gamerdinger总结道。这两位研究人员希望他们的新系统能够在多种环境中发挥作用，特别是在医学研究方面。通过成功启动编码亨廷顿蛋白(Htt)的突变基因并在人类中引起神经退行性亨廷顿病，他们能够建立和研究新的诱导型疾病模型作为他们研究的一部分。

与健康基因相反，研究中使用的亨廷顿基因变体编码异常延长的聚谷氨酰胺序列。对于他们的实验，两位研究人员创造了一种特别具有攻击性的疾病模型，包含109个连续的聚谷氨酰胺(Htt109Q)。显而易见地，喂养四环素的蠕虫导致线虫中的亨廷顿聚集增加，这导致瘫痪，并且当特异性靶向神经元时，严重丧失运动协调，其记录了诱导基因的神经毒性。使用这种方法，Martin Gamerdinger和Lena Wurmthaler能够建立第一个可诱导模型在秀丽隐杆线虫中的亨廷顿病。由于现在可以随意诱导诸如Huntingtin等有毒蛋白质，因此将来有可能产生和研究基于极毒蛋白质的其他疾病模型。