由应激细胞中的错误 易位酶复制的无错误DNA

有时复制细胞必须选择两个邪恶中较小的一个。例如，当复制细胞受到应激时，即使该模板完美无缺，也可能难以将碱基与其单链DNA(ssDNA)模板配对。面对遗留DNA链未被发现并且对灾难性DNA重排开放的风险，该细胞可能采用方便的权宜之计。该细胞不是等待高度准确的DNA聚合酶，而是可能需要更容易但容易出错的替代诱变修复。

是的，依赖于跨损伤合成(TLS)DNA聚合酶的诱变修复，即使DNA没有突变也可能侵入。这一发现来自多伦多大学，科学家注意到，在压力时期，酵母细胞产生的复制错误远远超出预期。由于酵母细胞被剥夺了足够的核苷酸碱基供应而发生的这些错误也可能发生在我们自己的细胞中，导致癌症和其他疾病。

由Grant W. Brown博士领导的多伦多大学科学家表示，诱变修复及其容易出错的聚合酶可能比我们所怀疑的更多地复制我们的DNA，这些聚合酶可能是引起疾病的突变的根源。

科学家的工作细节于2月4日发表在“ 分子细胞 ”杂志上的一篇文章中，标题为“ Rad5招募错误 - 在未受损模板上对ssDNA缺口的突变修复进行DNA聚合反应。”文章指出，通常，TLS在后期被激活检测到物理损坏时的复制修复(PRR)。这种损坏可能是由紫外线或致癌化学物质引起的。然而，PPR也可以被激活以修复由无病变复制应激引起的ssDNA。

“我们发现PRR对DNA复制应激反应不会引起基础病变，”该文章的作者写道。“Rad5在正常S期和暴露于可能缺乏DNA碱基损伤的复制应激类型后形成核灶。Rad5与受胁迫的DNA复制叉的位点结合，在那里它募集TLS聚合酶以修复ssDNA缺口，防止有丝分裂缺陷和染色体断裂。

这一发现让布朗和大卫·加洛(David Gallo)感到惊讶，他是一名大部分工作的博士生。他们正在研究在有限供应的核苷酸碱基下产生的细胞中的DNA复制，所述核苷酸碱基构成DNA代码的A，T，C和G字母。“你可以把它想象成你的汽车耗尽燃料。我们正在从DNA复制中去除气体，“Gallo解释道。

例如，当食物缺乏或疾病时，当资源被快速增殖的癌细胞耗尽时，细胞可能会遇到这种类型的压力。

为了制作其基因组的拷贝，细胞首先将双DNA螺旋展开成单链，其中每条链作为模板通过互补碱基配对合成新DNA，A与T和C与G合成。这通常通过以下方式完成：布朗指出，DNA聚合酶“非常准确，只能很少发生错误以确保生命蓝图，并以高保真度传递给下一代”。

但缺乏DNA构建模块导致细胞需要另一种类型的DNA聚合酶，这种方法更容易引起误解。这种方便的诱变修复，似乎是一种保存DNA的奇怪方法，但它有助于避免更糟的基因组破坏情况，其中未缠绕的DNA链可导致染色体的一部分丢失。

“最好复制并犯一些错误，而不是让它复制，并对染色体重排开放，这对细胞来说会更糟，”布朗强调说。

“与普遍存在的PRR观点相反，” 分子细胞文章的作者总结道，“我们的数据表明，Rad5促进了在生理和外源复制应激过程中出现的未受损的ssDNA的诱变和无错修复。”这一发现可能对癌症研究有影响。

我们的细胞具有相同的容易出错的DNA复制机制。快速增殖的癌细胞经常会经历所谓的致癌基因诱导的复制应激，当它们耗尽燃料时DNA复制率超过核苷酸供应。在这些条件下，细胞可以采用容易出错的DNA复制，其中新的突变可以帮助癌症存活，尽管未来的研究仍有待证实。

“在致癌基因诱导的复制应激过程中，错误倾向的DNA复制途径很可能被激活，以帮助癌细胞存活，”Gallo指出。“这将成为选择性杀死癌细胞的热门治疗靶点。”