乳腺癌细胞外基质硬化促进恶性肿瘤

加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)的研究人员使用独特的改变僵硬的水凝胶系统，揭示了乳腺组织硬化如何在乳腺癌发展中发挥作用的新见解。最近在PNAS上发表的一项题为“ 动态加强基质通过集体机械信号促进乳腺上皮细胞恶性转化 ”的文章发表了新研究的结果显示，几种途径共同促进乳腺细胞向癌细胞的转化。研究人员乐观地认为，他们的发现可以激发治疗患者和抑制肿瘤生长的新方法。

“通过动态调节微环境的刚度，我们可以更好地模拟在乳房细胞转变为盘状恶性状态期间发生的情况，”UCSD Jacobs学院生物工程学教授，高级研究员Adam Engler博士解释说。工程。

这项新研究是越来越多研究的一部分，研究显示机械力 - 不仅仅是遗传和生化信号 - 在癌症的发展和传播中起着关键作用。过去，研究人员发现，在体外建模僵硬的组织环境可促进肿瘤生长。但是这些模型通常不能完全重现体内正在发生的事情，因为它们是静态的，Engler指出。

“组织硬化是一个动态过程。乳房组织不仅刚刚起步僵硬，这是随着时间的推移而发展的，“恩格勒指出。研究小组的方法是使用一种材料系统，其中可以在细胞进入内部时动态调整刚度，然后看看细胞如何响应刚度的变化。

“我们试图模仿肿瘤发展过程中的纤维化过程，”研究作者Jesse Placone说，他是恩格勒实验室的博士后研究员。“随着肿瘤部位的形成，组织的局部僵硬度增加。通过对这种动态刚度进行建模，我们的系统更能代表体内发生的事情。“

加州大学圣地亚哥分校的研究小组使用了一种称为甲基丙烯酸化透明质酸的水凝胶，这种柔软的材料可以在暴露于自由基和紫外线的作用下不同程度地加强。他们首先使水凝胶变硬，足以模仿正常乳房组织的僵硬度。然后，他们在凝胶中培养乳腺上皮细胞(MECs)。细胞成熟后，凝胶的硬度增加到乳腺肿瘤的硬度。该团队指出，该步骤所需的紫外线照射量不足以对细胞造成伤害。

“为了更准确地模拟渐变基质硬化的开始，这对于传统的静态水凝胶是不可行的，MECs是在甲基丙烯酸化的透明质酸水凝胶上培养的，其刚度可以从'正常'(<150帕斯卡)动态调节到'恶性'(>通过两阶段聚合，获得3,000帕斯卡，“作者写道。“MECs形成并保持为球状体，但在基质硬化后开始失去上皮特征并获得间充质形态。然而，基质硬化程度和硬化前的培养时间在调节这种转化中起重要作用，因为在两种情况下，乳腺球状体的子集仍然对局部基质硬度不敏感。这种转化既不依赖于菌落大小也不依赖于细胞密度，

有趣的是，研究小组发现，僵硬会触发多个通路，这些通路共同表明乳腺细胞会变成癌细胞。这些途径的关键参与者包括蛋白质TWIST1，TGF-β，SMAD和YAP。

“转录因子Twist1，转化生长因子β(TGFβ)和YAP活化似乎调节刚度介导的信号传导; 作者写道，当僵硬介导的信号被阻断时，集体MEC表型减少，有利于单个MEC从球状体迁移出来。“这些数据表明，与以前的模型相比，时间依赖性刚度信号，球体结构和可溶性线索之间的相互作用更为复杂，这些线索可以调节MEC的可塑性。”

“在动态的环境中，我们发现这些不同的途径是合作的。仅仅抑制这些途径中的一条是不够的，正如先前在建模静态，僵硬的环境中所显示的那样，“Engler补充道。“从临床角度来看，这表明单一药物治疗方法可能不适用于所有患有乳腺癌的患者。”

值得注意的是，该团队还发现，乳腺细胞亚群对硬化没有反应。恩格勒说，这对女性来说是个好消息，因为单独的环境导致的细胞数量比以前认为的更少。如果这种结果转化为患者，则可能意味着更少或更小的原发性肿瘤。

研究人员对他们的发现充满了信心，现在计划探索药物候选物以抑制其途径并研究它们对肿瘤进展的影响。该研究主要针对遗传控制的细胞系进行，因此该团队将对患者来源的细胞系进行研究。