自闭症相关基因缺陷与神经元多动症有关

科学家们在一篇开放获取的文章中描述了神经元突变对人类自闭症相关特征的影响(“ CNTN5 - / +或EHMT2 - / +人类iPSC衍生的神经元来自自闭症的个体发展过度活跃的神经元网络 ”)eLife。“诱导多能干细胞(iPSC)衍生的神经元越来越多地用于模拟自闭症谱系障碍(ASD)，其在临床和遗传上是异质的。为了研究渗透性和较弱的多基因风险变异与ASD的复杂关系，“同基因”iPSC衍生的神经元是至关重要的。我们开发了一套程序来控制重编程和分化的异质性，并从来自12个无关ASD家族的25名参与者中产生53种不同的iPSC衍生的谷氨酸能神经元系，“研究者写道。

“ 在ASD风险基因/基因座中表征了杂合的从头和罕见遗传的假定损伤变体。将在不同家族中推定的病因变体(GLI3 / KIF21A或EHMT2 / UBE2I)的组合建模。我们使用具有膜片钳记录的多电极阵列来确定25%具有ASD的个体的可再现的突触表型(收集其余线上的其他相关数据)。我们最引人注目的新结果揭示了CNTN5或EHMT2缺陷的神经元中一致的自发网络过度活跃。iPSC衍生神经元的生物库和伴随的基因组数据可用于加速ASD研究。“

使用源自iPSC的神经元越来越多地研究自闭症谱系障碍和自闭症患者对治疗的反应。但是高成本意味着在一项研究中通常仅测试少数iPSC衍生的神经元细胞系，这限制了先前的自闭症研究。因此，需要采取新的方法来加速这一领域的发展。

来自多伦多大学病童医院(SickKids)和加拿大麦克马斯特大学的一组研究人员开始着手建立可扩展的iPSC衍生神经元模型，以帮助改善自闭症研究。他们开发了53种不同iPSC系的资源，这些系来源于25名自闭症患者，他们携带各种罕见的遗传变异体，并来自未受影响的家庭成员。

使用CRISPR编辑，科学家还创建了四个“同基因”对iPSC系，这些系具有或没有突变，以探索突变对自闭症特征的影响。

“我们使用大规模多电极阵列进行神经元记录，以及更传统的膜片钳记录，研究了iPSC细胞系的突触和电生理特性，”第一作者Eric Deneault博士解释说，他是遗传学博士前研究员和SickKids的基因组生物学项目，现在麦吉尔大学的蒙特利尔神经学研究所。“我们的结果揭示了遗传变异与我们分析的神经元特征之间的许多有趣关联。”

Deneault说他们最引人注目的发现是CNTN5或EHMT2基因缺陷的神经元中一致的，自发的网络过度活跃，这可能会导致人们的自闭症特征。这种过度活跃网络的发现与当前对孤独症的看法是一致的，并为进一步研究它们在这种情况下的作用铺平了道路。

“事实上，我们已经使我们的iPSC衍生神经元生物库和随附的基因组数据公开可用，以帮助加速该领域的研究，”该论文的共同资深作者，应用中心主任Stephen Scherer博士说。 SickKids的基因组学，以及多伦多大学的McLaughlin中心。“我们希望这将反过来加速自闭症患者潜在的新治疗策略的发展。”