杀手蜗牛为科学家提供线索 以开发更好更快速的胰岛素

蜗牛和糖尿病之间的联系可能并不明显，但掠食性海洋蜗牛产生的毒液使犹他州大学的研究人员对胰岛素的结构和功能有了新的见解，这可能会导致人类糖尿病的快速作用治疗方法的发展。海洋锥形蜗牛的毒液含有一种胰岛素肽，可以抑制软体动物的鱼类猎物。由犹他大学的Helena Safavi-Hemami博士领导的研究发现，虽然不同种类的锥形蜗牛产生的胰岛素分子缺乏人胰岛素的结构和功能关键部分，但它们仍然能够结合并激活人类，小鼠和鱼类。胰岛素受体。体内试验表明，蜗牛胰岛素在两种诱导糖尿病的临床前模型中也降低了血糖。

犹他州卫生大学生物化学助理教授，该团队的资深作者Safavi-Hemami说：“这些蜗牛已制定出一种策略，用多达200种不同的化合物来击打和制服它们的猎物，其中一种是胰岛素。”论文，发表在eLife。“我们时不时地从自然界和数百万年的进化中学到一些独特的东西。”研究人员在一篇题为“ 捕鱼锥蜗牛毒液是脊椎动物胰岛素受体最小化配体的丰富来源 ”的论文中报告了他们的发现。

胰岛素是一种胰腺激素，对维持葡萄糖的体内平衡至关重要。缺乏胰岛素分泌和/或对胰岛素不敏感可导致1型糖尿病(T1D)，这需要患者每天注射胰岛素，或2型疾病，这也可能需要定期注射胰岛素。人胰岛素分子由通过二硫键连接的A链和B链组成。该结构天然形成六聚体，其由六个胰岛素二聚体的簇组成。但胰岛素在这种聚集形式中没有活性，并且当皮下注射时，六聚体必须离解成其组成二聚体，然后分解成单体，然后才能激活胰岛素受体。

这意味着注射的胰岛素不会立即开始起作用来控制血糖。“...尽管经过数十年的研究，最好的速效胰岛素制剂并不是真正的单体制剂，但仍需要15-90分钟才能有效降低血糖，”作者解释说。这是因为参与胰岛素分子二聚化的B链部分对于激活胰岛素受体也是至关重要的，科学家们一直在努力开发没有这部分分子的胰岛素，但仍然有效。“到目前为止，如果没有几乎完全丧失生物活性，就不能去除B链的这个区域以产生速效类似物，”该团队补充说。

海洋软体动物现在证明了如何解决这个问题的宝贵见解。早在2015年，Safavi-Hemami的团队发现由捕鱼锥蜗牛Conus geographus产生的毒液含有胰岛素肽，缺乏B链的关键区域，负责胰岛素二聚化和人胰岛素受体参与，但仍然能够激活人胰岛素受体。

锥形蜗牛坐在等待猎物接近，然后将含胰岛素的有毒毒液释放到水中。胰岛素迅速诱导危险的低血糖 - 被称为与毒液接触的胰岛素(或低血糖)休克鱼。猎物被固定，蜗牛可以从它的藏身处出来并吞没它的食物。

犹他大学领导的研究小组最近报告的研究调查了三种锥形蜗牛的毒液中发现的七种不同的胰岛素序列： Conus geographus，C。tulipa和C. kinoshitai。令人惊讶的是，结果显示，虽然每个物种产生的结构略有不同的胰岛素分子，但它们都是快速作用的，因为它们缺乏B链区域。“进化可能是增加锥形蜗牛物种用于捕猎猎物的毒素分子的分子多样性的驱动力，”共同作者，犹他大学生物化学助理教授Danny Hung-Chieh Chou博士说。

测试表明，锥形蜗牛毒液胰岛素激活了胰岛素受体并降低了斑马鱼和化学诱导糖尿病小鼠模型的血糖水平。进一步的分析证实，尽管毒液胰岛素结构不包括人胰岛素需要与其受体结合的关键B链区域，但它们能够与人胰岛素受体结合并激活受体信号传导，尽管效力低于天然胰岛素受体。人胰岛素。“尽管缺乏这个区域，所有七种毒液胰岛素都能结合并激活hIR-B [人胰岛素受体的B同种型]并且能够降低斑马鱼T1D模型中的血糖，”作者说。有趣的是，

尽管研究人员的研究主要集中在仅由三种锥形蜗牛产生的毒液胰岛素，但有数百种不同种类的海洋蜗牛。其中一些可能产生具有额外有利特性的替代毒液胰岛素是可行的，例如血液中更好的稳定性，结合其更快的作用可以帮助科学家设计新一代治疗性胰岛素。

他们建议说：“我们的研究结果表明，锥形蜗牛已经发展出多种激活脊椎动物胰岛素受体的策略，并为用于治疗糖尿病的新型药物的设计提供了独特的见解。” “鉴于在芋螺属中发现了大量物种(约800种，其中约有140种捕食鱼类)，未来可能会从这些毒液中识别出具有独特手术方式的额外胰岛素，从而提供持续的设计受自然界启发的新胰岛素类似物的资源。“

“我们开始揭开锥形蜗牛的秘密，”Safavi-Hemami说。“我们希望利用我们学到的东西找到治疗糖尿病的新方法。”