触发先天免疫系统的细胞传感器如何区分病毒和细胞核酸

路德维希马克西米利安大学的研究人员已经阐明了触发先天免疫系统的细胞传感器如何将病毒与细胞核酸区分开来 - 以及为什么它必须消耗能量才能这样做。病毒基本上由蛋白质外壳组成，其包裹病毒遗传物质 - 通常是一个或多个RNA分子。在感染期间，实际进入宿主细胞的唯一病毒成分是RNA(外壳蛋白被剥离)。但像我们这样的脊椎动物具有先天免疫系统，可以检测病毒入侵者并启动适当的对策。称为RIG-I的免疫传感器(由视黄酸诱导基因I编码的蛋白质)识别外源RNA并激活针对病毒的免疫反应。但由于宿主细胞本身充满了对其生存至关重要的RNA，因此鉴定外来病毒RNA并非易事。“我们已经证明该过程基于对病毒RNA两种特定结构特征的识别，正如Karl-Peter Hopfner教授(LMU Gene Center)所解释的那样。“但这一发现并不能完全解释RIG-I如何区分病毒与细胞RNA，”他补充道。现在，Hopfner和他的研究小组已经证明，必须从细胞RNA中主动去除RIG-I，以防止它引发误报。新发现出现在在线期刊eLife中。

RIG-I基于其结构特征将病毒RNA与细胞RNA区分开来。一旦在细胞中检测到病毒RNA，就会触发信号级联，最终导致抗病毒蛋白的合成。“有趣的是，RIG-I是一种可以水解ATP的蛋白质，ATP是细胞内代谢能的货币单位，从而释放出存储在化合物中的化学能，”Hopfner说。“我们之前已经证明，RIG-I利用这种能量沿着双链RNA推进自己，就像铁路轨道上的火车一样。但这种活动如何与病毒RNA的识别联系起来仍然是一个谜。”

RIG-1的突变导致自身免疫疾病

最近发现RIG-I突变，剥夺了蛋白质水解结合ATP的能力，这一突破随之而来。这种突变证明是Singleton-Merten综合症的潜在原因，这是一种罕见的自身免疫疾病，其特征是牙齿脱落，骨质脱矿和血管系统钙化。Hopfner的团队现在已经证明，RIG-I的突变形式也无法区分朋友和敌人之间的差异，因此RIG-I依赖的信号中继被细胞以及病毒RNA分子激活。

“因此，我们仔细研究了与突变形式的RIG-I相互作用的细胞RNA组，”Hopfner继续说道。令所有人惊讶的是，我们发现突变体RIG-I定位于核糖体，核糖体作为细胞的蛋白质工厂。核糖体由蛋白质和RNA组成，突变体RIG-I主要结合从核糖体表面延伸的双链RNA片段。在Hopfner的同事Roland Beckmann教授和他的团队的帮助下，RIG-I可以通过使用低温电子显微镜定位在核糖体RNA元件上。“我们从这一发现得出结论，RIG-I必须水解ATP才能从细胞RNA中分离出来。如果这种机制存在缺陷，RIG-I与细胞RNA中的双链区域结合 - 特别是与核糖体相关的区域 - 并且信号级联的持续激活引起自身免疫反应。这一发现有助于未来开发新的治疗方法，“Hopfner说。