CD4受体的多样性保护黑猩猩免受艾滋病样病毒的感染

Beatrice H. Hahn博士是宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的医学和微生物学教授，她的同事几十年来一直在研究非人类灵长类动物中HIV-1的起源。他们以前发现，感染野生黑猩猩和大猩猩的猿猴免疫缺陷病毒(SIVs)四次将物种屏障跳入人体，其中一种引发了艾滋病大流行。了解这些病毒如何在物种内和物种之间传播可能揭示人类新型疫苗策略的线索。

HIV和SIV感染并杀死称为CD4 T细胞的免疫细胞，这一过程最终会导致艾滋病。本周在美国国家科学院院刊，哈恩实验室和一个国际合作团队发表的报告发现，HIV和SIV作为受体进入免疫细胞的CD4表面蛋白在野生黑猩猩中差异很大。 。他们对来自撒哈拉以南非洲的500多只黑猩猩的粪便样本进行了表征，他们惊讶地发现了9种CD4变种。他们继续证明CD4的这种多样性可以保护黑猩猩免受他们自己的SIV病毒株的侵害，以及他们捕食的其他猴子物种携带的潜在危险的SIV。

SIV感染了撒哈拉以南非洲的40多种灵长类动物，可能致命。Hahn的研究小组在之前的研究中表明，SIV感染的野生黑猩猩死亡率高于未受感染的黑猩猩，并且可以像人类一样发展出类似艾滋病的疾病。

“已知CD4在灵长类动物中发展迅速，但其原因尚不清楚，”哈恩说。“现在我们发现黑猩猩CD4中的突变降低了对SIV感染的易感性，这可能为携带这些CD4变种的猿提供选择性优势。”

为了进入宿主细胞，HIV和SIV使用它们的最外层或包膜糖蛋白结合CD4受体的最外层区域。“为了抵消这种情况，黑猩猩已经在CD4领域发展了几种阻止这种相互作用的突变，”哈恩实验室的博士生罗妮拉塞尔说。

研究小组发现，这些突变包括接触残基的氨基酸变化，以及在CD4-包膜结合界面上添加称为聚糖的大体积糖分子。“黑猩猩CD4上的聚糖与SIV包膜上的聚糖发生冲突，这阻碍了病毒进入细胞，”共同第一作者，哈恩实验室微生物学研究助理教授Frederic Bibollet-Ruche博士说。以前没有看到这种类型的聚糖 - 聚糖相互作用作为抗病毒机制。

与黑猩猩不同，人类在CD4蛋白的病毒结合域上缺乏保护性聚糖。“这可能解释了我们对SIV跨物种感染的相对易感性，这种感染在上个世纪左右发生了至少十几次，”共同作者，爱丁堡大学的进化生物学家Paul Sharp博士说。

尽管黑猩猩SIV与其人类对应物高度不同，但Hahn小组之前的研究表明，它们在其包膜尖峰的尖端或尖端处与HIV具有意想不到的抗体交叉反应性。该发现提出了HIV和SIV包膜可以组合使用以将保护性抗体应答集中于疫苗中的这种保守表位的可能性。

“了解黑猩猩CD4的多样化如何影响黑猩猩SIV包膜的结构和功能对艾滋病疫苗的开发具有实际意义，”合着者，医学博士，医学博士，宾夕法尼亚大学医学和微生物学博士说。

开展这项工作的研究联盟包括致力于保护野生黑猩猩的灵长类动物学家。“我们的合作者提供的许多样本都有助于揭示黑猩猩用来抵御SIV的伎俩，”哈恩说。“最终，这可能有助于设计更好的艾滋病毒疫苗。这是一个很长的过程，但它确实把我们所有的工作都放在了艾滋病毒猿前体的生物学和进化上。”