麻省理工学院教授的创业公司使合成基因的成本效益提高了许多倍

在课堂内外，麻省理工学院教授约瑟夫雅各布森已经成为合成生物学新兴领域的杰出人物和倡导者。作为麻省理工学院媒体实验室分子机械研究小组的负责人，雅各布森的工作主要集中在开发快速制造DNA分子的技术上。2009年，他将他的一些工作分拆成Gen9，旨在通过为科学家提供更具成本效益的工具和资源来促进合成生物学的创新。

Gen9总部位于马萨诸塞州剑桥，开发了一种在硅片上合成DNA的方法，可显着降低成本并加速基因的创建和测试。该平台自2013年开始商用，现已被全球数十家科学家和商业公司使用。

合成生物学家通过组合DNA链合成基因。这些新基因可以插入酵母和细菌等微生物中。使用这种方法，科学家们可以修补细胞的代谢途径，使微生物能够发挥新功能，包括测试新抗体，感知环境中的化学物质或创造生物燃料。

但是传统的基因合成方法可能是耗时且昂贵的。例如，基于化学的过程每个碱基对成本约为20美分--DNA的关键构建模块 - 并且一次产生一条DNA链。当合成包含100,000个碱基对的基因时，这增加了时间和金钱。

然而，根据Gen9的基于芯片的DNA，每个碱基对的价格降至约2美分，雅各布森说。另外，可以并行测试和编译数十万个碱基对，而不是通过常规方法单独测试和编译每对碱基对。

Jacobson说，这意味着更快的测试和开发新途径 - 通常需要很多年 - 用于高级治疗等应用，以及更有效的洗涤剂，食品加工和生物燃料酶。“如果你可以在一个芯片上并行构建数千条通路，并且可以同时测试它们，那么你可以更快地进入工作代谢途径，”他说。

多年来，Jacobson和Gen9赢得了许多奖项和荣誉。11月，雅各布森还入选了国家发明家名人堂，共同发明了用于亚马逊Kindle电子阅读器显示器的电子墨水E Ink。

缩放基因合成

在整个2000年代早期和中期，一些重要的研究成果聚集在一起，以便扩大基因合成，最终导致Gen9。

首先，Jacobson和他的学生Chris Emig和Brian Chow开始开发具有数千个“斑点”的芯片，每个斑点包含大约1亿个不同DNA序列的拷贝。

然后，Jacobson和另一名学生David Kong创造了一个过程，使用某种酶作为催化剂将这些小DNA片段组装成微流体装置内的较大DNA链 - “这是有史以来第一个DNA微流体装配，”Jacobson说。

然而，尽管具有新颖性，但该过程仍然不完全符合成本效益。平均而言，它产生99%的产率，这意味着当构建较大的链时，约1%的碱基对不匹配。这对于制造具有100个碱基对的基因来说并不是那么糟糕。“但是如果你想制造10,000或100,000根长的东西，那就不再好了，”雅各布森说。

2004年左右，Jacobson和当时的博士后Peter Carr以及其他几位学生通过从自然纠错蛋白Mut-S中获取线索，找到了一种大幅提高产量的方法，该蛋白可以识别DNA碱基配对中的错配。两条DNA链形成双螺旋。对于合成DNA，蛋白质可以检测和提取芯片上合成的碱基对中出现的错配，从而提高产量。在那年发表在Nucleic Acids Research上的一篇论文中，研究人员写道，这个过程减少了错误的频率，从每100个碱基对中的一个到每10,000个中大约一个。

通过这些创新，雅各布森与两位联合创始人共同创办了Gen9：哈佛大学乔治教会，他也在研究微芯片上的DNA合成，以及斯坦福大学的Drew Endy，他是合成生物学创新的世界领导者。

他们与员工一起创建了一个名为BioFab的平台和其他合成生物学家的工具。今天，客户使用在线门户订购基因序列。然后Gen9在芯片上设计和制造这些序列并将它们提供给客户。最近，该创业公司更新了门户网站，以允许拖放功能和编辑和存储基因序列的选项。

这使得用户可以“制作以前无法访问的非常广泛的库”，Jacobson说。

加油大创意

许多已发表的研究已经使用了Gen9的工具，其中一些工具已发布到创业公司的网站上。雅各布森说，值得注意的是，包括设计用于治疗的蛋白质。在这些情况下，研究人员需要制作1000万或1亿种蛋白质，每种蛋白质包含50,000个DNA，以确定哪种蛋白质最佳。

Gen9不是用传统方法一次一个地制作和测试DNA序列，而是让研究人员在芯片上一次测试数十万个序列。这应该会更快地增加找到合适蛋白质的机会。雅各布森说：“如果你只有一次射击，你就不太可能达到目标。” “如果你有一千或数万次投篮，你就有更大的成功机会。”

目前，世界上所有的合成生物学方法每年仅产生约3亿个碱基。雅各布森说，Gen9用于制造DNA的大约10个芯片可以容纳相同数量的内容。他说，原则上，用于制造Gen9芯片的平台 - 基于与安捷伦制造公司的合作 - 可以生产足够的芯片，覆盖约2000亿个碱基。这与GenBank的等效能力有关，GenBank是一个开放存取的DNA碱基和基因序列数据库，自20世纪80年代以来一直在不断更新。

这种技术很快就值得一分钱：根据市场研究公司MarketsandMarkets于11月发表的一项研究，到2020年合成短DNA链的市场预计将达到约19亿美元。

雅各布森表示，尽管如此，Gen9仍在努力将合成成本降至每基地1美分以下。此外，在过去几年中，该创业公司还举办了一年一度的G-Prize竞赛，该竞赛以创造性的合成生物学思想为研究人员提供100万个碱基对的DNA。这是一个价值大约10万美元的奖品。

雅各布森说，目标是消除合成生物学家促进创新的成本障碍。“人们有很多想法，但由于成本原因无法尝试这些想法，”他说。“这鼓励人们思考更大更大的想法。”