新方法可防止某些遗传性疾病中蛋白质合成过早停止

蛋白质形成不当可导致许多严重疾病，从肌营养不良到囊性纤维化。除了确定蛋白质畸形如何导致特定疾病过程的挑战之外，研究中的巨大重要问题是找出预防或减少其引起的病理的方法。今天，冷泉港实验室(CSHL)的一个研究小组在自然生物技术中描述了它们在矛盾地抑制过程细胞方面取得的成功，它已经发展到可以防止不完美的蛋白质被合成。有时，事实证明，让蛋白质合成继续进行是有益的- 但仅限于非常特殊的情况。

称为无义介导的衰变或NMD的自然过程使细胞能够检测编码的RNA信息中的错误，称为转录物，当基因被激活时从DNA复制。复制过程称为转录。基因的激活诱导细胞制作其代码的RNA拷贝，编辑该消息中不需要的片段，并将消息的最终版本拼接在一起，为细胞工厂(核糖体)提供模板以制备一种特定蛋白质。

基因突变可以从一开始就污染这些作品。虽然突变有很多种类，但是一种称为无义突变的类型涉及编码信息中单个字母的看似无害的变化 - 这种变化导致基因的信息过早地被读取“停止”。当事情正常工作时，停止信号出现在编码消息的最后。这告诉核糖体在适当的地方结束蛋白质制造过程。

当停止信号来得太快时，由于代码中的字母错误，该过程提前结束并且可能产生各种结果。通常，细胞会记录错误并且NMD过程被用作防止不良后果的方法。通过NMD，有缺陷的信息会降低，很少或没有蛋白质。其他时候，仍然制造了异常短的蛋白质版本。这种截短的蛋白质有时是无害的。其他时候它们对细胞部分有用。还有一段时间，太短的蛋白质会产生毒性作用。

由CSHL教授Adrian Krainer领导的团队，复杂过程细胞的权威人员将用作蛋白质模板的RNA信息(称为mRNA)拼接在一起，现在已经设计出一种防止NMD参与的方法。关键的警告是：他的团队已经确定了如何在有利的情况下停用这种细胞质量控制机制 - 只有当它将导致蛋白质制造的治疗性恢复时，无论所得蛋白质是全长还是至少部分功能。

部分挑战是了解在什么情况下抑制NMD将是有利的。细节是技术性的，涉及多远 - 多少编码的RNA字母 - 相对于作为EJC(外显子连接复合物)的加载位点的信息上的位置发生过早停止信号。当基因复制的RNA信息被编辑或拼接时，EJC就像存在于细胞核中的章节标记或标记。

Krainer及其团队成功测试的创新，包括新论文的第一作者Tomoki Nomakuchi，以及Isabel Aznarez和Frank Rigo，涉及使用一种称为ASO(反义寡核苷酸)的分子，该分子将阻断通常由一个特定的EJC。

“我们只想在基因剪接的RNA信息中的一个位置移除或替换EJC，”Krainer解释说。“我们设计并测试ASO，以防止特定的EJC绑定到消息;其他的不受影响。”

为什么?因为当细胞在基因信息中的“停止”信号的一定距离内检测到EJC时，即当它调用NMD机器起作用时，停止对信息的解码并导致其降级。

诀窍是仅在基因信息中这样做，其中过早停止信号(如果被忽略)将导致产生全长或至少部分功能的蛋白质 - 其将在疾病过程中具有有益的影响。

“我们正在干扰NMD机制将这些mRNA靶向破坏的能力，”Krainer说。“这意味着细胞会产生更多的蛋白质。它可能仍会被截断 - 但这可能是有益的。在其他情况下，截短的蛋白质不会起作用，甚至可能是有毒的。” 在后一种情况下，要么干预ASO是没有意义的; 或者，Krainer说，ASO可以与所谓的通读药物结合起来。尽管NMD倾向于限制其功效，但这些药物 - 仍然是实验性的 - 可防止过早停止信号阻止核糖体产生蛋白质。目前的工作表明，将通读药物与适当的EJC阻断ASO结合使得细胞可以制造更多的全长蛋白质。