细胞记忆丧失使干细胞的产生成为可能

他们说我们无法逃避过去 - 无论我们改变多少，我们仍然记得以前的事情; 我们的细胞也是如此。成体细胞，例如皮肤或血细胞，具有细胞“记忆”或记录细胞如何随着其从未定型的胚胎细胞发育成专门的成体细胞而发生变化。现在，哈佛干细胞研究所马萨诸塞州综合医院(MGH)的研究人员与来自维也纳分子生物技术研究所(IMBA)和分子病理学(IMP)的科学家们合作，确定了被抑制的基因有效地消除了细胞的记忆，使得细胞更容易重编程，从而使重编程过程更快更有效。

该研究最近发表在Nature上。

“我们开始这项工作是因为我们想知道为什么皮肤细胞是皮肤细胞，为什么它不会在第二天，下个月或一年之后改变它的身份?” 共同资深作者Konrad Hochedlinger博士说，他是MGH和哈佛大学干细胞和再生生物学系的HSCI首席教员，也是细胞重编程的世界专家。

Hochedlinger解释说，人体内的每个细胞都具有相同的基因组或DNA蓝图，这就是这些基因在发育过程中如何开启和关闭，决定了每个细胞将成为什么样的成体细胞。通过操纵这些基因并引入新因子，科学家们可以解开成体细胞基因组的休眠部分并将其重新编程为另一种细胞类型。

然而，“皮肤细胞知道它是一个皮肤细胞，”IMBA的Josef Penninger表示，即使在科学家将这些皮肤细胞重新编程为诱导多能干细胞(iPS细胞)之后 - 这个过程理想地要求细胞“忘记”其身份在假设一个新的之前。细胞记忆通常是保守的，充当重编程的障碍。“我们想找出哪些因素可以稳定这种记忆以及什么机制阻止了iPS细胞的形成，”Penninger说。

为了识别潜在因素，该团队建立了一个针对已知染色质调节因子的基因库 - 控制DNA包装和书签的基因，并参与创建细胞记忆。Hochedlinger和Sihem Cheloufi是Hochedlinger实验室的共同第一作者和博士后，他设计了一种筛选方法来测试这些因素。

在筛选出的615个因子中，研究人员发现了四个染色质调节因子，其中三个尚未被描述，是重编程的潜在障碍。与通过抑制先前已知的路障因子看到的三到四倍增加相比，抑制新描述的CAF1(染色质组装因子1)使得该过程更有效50至200倍。此外，在缺乏CAF1的情况下，重新编程变得更快：虽然该过程通常需要9天，但研究人员可以在4天后检测到第一个iPS细胞。

“CAF1复合物确保在DNA复制和细胞分裂期间，子细胞保留其记忆，这些记忆在组蛋白上被编码，DNA被包裹，”来自IMBA的共同第一作者Ulrich Elling说。“当我们阻止CAF-1时，子细胞不能以相同的方式包裹它们的DNA，丢失这些信息并转换成空白的纸张。在这种状态下，它们对来自外部的信号反应更敏感，这意味着我们可以对它们进行大量操作更容易。“

通过抑制CAF-1，研究人员还能够促进一种类型的成体细胞直接转化为另一种，通过称为直接重编程或转分化的过程，跳过形成iPS细胞的中间步骤。因此，CAF-1似乎充当细胞身份的一般监护者，其耗尽促进一种成体细胞类型与另一种成体细胞类型的相互转化以及特化细胞向iPS细胞的转化。

在寻找CAF-1时，研究人员发现了一种复合物，可以清除和重写细胞记忆。“细胞忘记了他们是谁，让他们更容易欺骗他们成为另一种类型的细胞，”Sihem Cheloufi说。

IMP的Johannes Zuber解释说，CAF-1可能是促进细胞“重新编程”以模拟疾病和测试治疗剂的一般关键。“最好的情况，”Zuber说，“有了这种洞察力，我们掌握了一个通用密钥，可以让我们随意模拟细胞。”