理论家们揭示了基因调控的新机制

赖斯大学的研究人员对那些坚持基本生物过程的旧观念的人有了新的转折。理论生物物理学家Peter Wolynes的Rice实验室本周报告说，细胞中主要调节因子的活性是由动力学决定的，这一概念反对分子生物学中几十年前的经典模型，它将遗传过程的控制归因于生物化学的热力学。反应。

所讨论的遗传开关依赖于最近发现的一种叫做分子剥离的过程，这种过程很快就会阻止转换制造新的蛋白质，这对于所有生命都是必不可少的。这项研究发表在本周的“ 美国国家科学院院刊”上。实验室研究的调节开关有三个组成部分：NFkB 蛋白转录因子，IkB抑制蛋白和容纳基因的DNA。

NFkB蛋白是二聚体(两部分)蛋白质家族，其桥接细胞外信号和基因表达，在DNA上下降以激活特定蛋白质的产生以响应外部刺激。它们组织许多细胞功能，包括炎症反应，对感染的免疫反应和抑制癌症的程序性细胞死亡。

Wolynes和Rice博士后研究员Davit Potoyan使用Rice实验室的AWSEM算法(用于联想记忆，水介导，结构和能量模型)来分析分子剥离如何对NFkB家族起作用。该算法能够基于其组分的相互作用能量来预测蛋白质如何折叠。

在这种情况下，计算表明，当DNA被IkB分子连接形成他们称之为瞬态三元结构时，与DNA连接的NFkB蛋白会变得扭曲。结构是短暂的，因为扭曲很快释放DNA。

Wolynes说：“序列与NFkB结合的位置远不及DNA，但它会导致两个夹持”手“使DNA相互旋转。“这打破了对称性，所以现在只有一只手抓住DNA，从而释放出来，”Potoyan说。

加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的合着者Elizabeth Komives和她的同事去年通过实验发现，IkB促进了NFkB与DNA的分离，后者立即停止了转录。但他们无法确定其工作原理，因为蛋白质的X射线晶体学图像捕获了不完整的信息，Wolynes说。通过AWSEM，研究人员能够对完整的蛋白质进行建模，从而提取它们如何相互作用的细节。

他说，因为NFkB蛋白可以同时激活这么多过程，所以时机非常重要。“NFkB不只是发出一个信号，开启了一种新蛋白质的制造。它正在运行广播网络，开启了许多基因，包括IkB，”Wolynes说。“剥离机制意味着不是让所有基因都打开，让每个基因都知道何时关闭，IkB剥离NFkB并确保它们全部关闭。转录结束于此。”

他说这种关闭似乎一下子就发生了。“如果你有一个过程可以打开100个不同的基因，你可能希望它们同时也能同时关闭。你不一定要花五个随机基因花时间，因为这会导致细胞行为混乱。”

“在基因开关的经典图片中，我们不谈时间，”Potoyan说。“我们只知道一个基因会打开和关闭。但是在这里，时间是至关重要的，因为有数百个基因受到调控。在分子剥离中，IkB可以看到所有转录位点，它为每个NFkB广播信号以解除对一旦。”

Wolynes说，众所周知，IkB或NFkB的错误调节会导致许多医学问题，包括癌症，“所以在正确的时间关闭基因很重要。” 他建议，因为NFkB开关具有如此广泛的影响，用药物来控制特定过程的开关将是一个挑战，但值得追求。

“我们相信这种剥离过程可能对主调节基因非常普遍，”他说。“这是一个违反40至50年代基因转换方式的系统。这是我们认为这项研究很重要的原因之一。”