阿尔茨海默氏症的大脑图谱记录了数千种蛋白质的变化

英国和新西兰的科学家正在免费提供他们所称的人类阿尔茨海默病(AD)大脑中有史以来最大的蛋白表达图谱的结果。报道在通信生物学,研究(“区域蛋白表达在人类阿尔茨海默氏症的大脑与疾病严重程度”),而图表AD-related超过5000蛋白的表达变化在6个不同的大脑区域,已经发现了几十个蛋白质以前从未与疾病有关,和发现意想不到的变化在一个领域的大脑可能保护。总的结果有望在通路和分子水平上为阿尔茨海默病的进展提供新的见解，并指明新的药物靶点和治疗方法。

“这个数据库为世界各地的痴呆症研究人员提供了一个巨大的机会，让他们在生物学的新领域取得进展，并进行后续研究，开发新的治疗方法，”曼彻斯特大学的理查德·安文博士评论说。“它还可以帮助验证在动物或细胞疾病模型中看到的观察结果……能够公开这些数据，让科学家能够访问和使用这些重要信息，这非常令人兴奋。”

研究人员写道，阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，表现为进行性痴呆，据估计全世界约有3600万人患有此病。然而，目前还没有有效的治疗方法可以阻止AD的进展。这种疾病的特点是Aβ肽和microtubule-associated蛋白质的积累τ在大脑中。由此产生的淀粉样斑块和神经纤维缠结的超磷酸化tau蛋白被认为是疾病病理学的中心，但科学家尚不清楚支撑疾病过程的机制的本质。“关于AD在人脑中发生了什么，目前仍缺乏详细的机械知识，”研究小组说。这种情况更加复杂，因为随着疾病的发展，不同的大脑区域在不同的时间受到影响，而这在细胞培养模型中是无法重现的。动物模型也不能反映完整的疾病过程。

为了更全面地了解AD在蛋白水平上的进展情况，研究人员比较了正常脑组织中5825种不同蛋白的表达情况，以及奥克兰新西兰脑库(New Zealand brain Bank)患者捐赠的AD脑组织中的表达情况。研究人员测量了6个不同脑区(海马区(HP)、内嗅皮质区(ENT)、扣带回区(CG)、运动皮质区(MCx)、感觉皮质区(SCx)和小脑区(CB))中每种蛋白质水平的相对变化。他们说:“这些区域被选择来代表在疾病过程中被严重影响(HP、ENT、CG)、轻微影响(SCx、MCx)和相对“幸免”(CB)的大脑部分。”每一个大脑区域都是单独分析的，“因为这些区域是独立识别和量化的，这就加强了我们对不同区域蛋白质表达变化的比较。”

总的来说，研究小组在至少一个大脑区域量化了4835种不同的蛋白质。其中，至少有3个脑区共有3302个，而1899个脑区共有6个。这些分析产生了大约24024个数据点。

与对照脑组织的蛋白表达相比，AD脑组织中受影响最严重的区域如预期的一样，包括海马、嗅内皮层和扣带回，这些区域中约有30%的蛋白表达发生了变化，可以量化。运动皮层和感觉皮层的变化要小得多(11-13%的蛋白质)。

结果发现128种蛋白质——其中44种以前从未与ad相关——在6个大脑区域中至少有5个区域有差异表达。研究人员评论说:“之所以选择这个亚群，是因为这些蛋白质在MCx和SCx中至少有一种是可以改变的，而且这些蛋白质很可能也代表了在疾病早期发生的变化，因此从治疗靶向的角度来看更有趣。”其他数百种蛋白质仅在晚期感染区域发生改变。“这些新的蛋白质变化代表了科学家开发新药的进一步目标，”Unwin说。

令人吃惊的是，在第6个大脑区域CB中20%的蛋白质的表达发生了变化，而这个区域之前被认为不受AD的影响。作者写道:“令人惊讶的是，许多人认为CB在病理上‘不受影响’，但它显示出大量的蛋白质变化。”这些变化也不同于其他三个受影响最大的地区。“我们的数据表明,CB严重影响广告在分子水平上,至少在晚期疾病…CB的变化不同于大脑中看到其他地方增加的可能性,而不是“幸免”,CB以不同的方式影响到其他大脑区域,鉴于它显示小病理学,这些变化可能反映了一定程度的积极保护。”

进一步的分析强调了许多受AD影响的生物学途径，特别是与先天免疫反应有关的途径。“在广告,骨料Aβ可以触发其和启动免疫反应,和持久化海拔Aβ可能引起慢性先天免疫系统的反应,”研究人员建议。“在这项研究中,我们观察到有力的证据为全球的激活先天免疫反应,包括急性期反应、补体系统(古典和替代途径),凝血系统,符合普遍存在,这表明这可能是一个相对较早(萎缩)事件发病机制。”

Pathway-level分析还发现Wnt信号通路以及参与细胞凋亡和细胞周期调控的通路，在AD脑中受影响最严重的区域普遍失调，有证据表明存在全球和区域代谢缺陷。作者指出:“从流行病学、神经病理学和功能性神经影像学研究来看，脑代谢和能量的缺陷是AD发病机制的核心。”

有趣的是，相关网络分析发现了4个候选基因，syntaxin binding protein 1 (STXBP1)，折叠素应答中介蛋白1 (sin response-mediator protein 1, CRMP1)，肌动蛋白相关蛋白10同源物(ACTR10)，和两栖动物蛋白(AMPH)，这可能解释了AD蛋白表达应答的“重要部分”，科学家进一步指出。“我们发现，这四种基因似乎是已知的与AD发展有关的各种病理过程的核心，这一发现很重要，并提示我们应该开展进一步的工作，以关注这些潜在的AD发展关键介质的作用。”

研究小组的结论是，这项研究的发现为研究AD在单个蛋白质水平和通路水平上的脑区域特异性提供了新的见解。该研究小组指出:“我们在五个区域观察到了分子变化程度和亲和程度之间的联系，这使我们能够描绘出蛋白质表达的可能‘早期’和‘晚期’变化，并揭示了以前一些新的途径和过程的参与。”“第6个区域CB显示出一种出乎意料的截然不同的蛋白质变化模式，这暗示了一种保护性反应的诱导。”

“我们认为，我们在随后受影响的区域看到的变化代表了细胞死亡前的早期疾病变化，”Unwin说。“这些对药物开发人员来说是很好的新目标，我们知道尽早进行干预很重要。”

英国阿尔茨海默病研究中心主任Rosa Sancho博士评论说:“通过研究数千种蛋白质，这项激动人心的研究绘制出了阿尔茨海默病患者大脑发生变化的详细分子图谱。”“在网上免费提供这些信息将有助于研究人员在阿尔茨海默氏症患者复杂多变的大脑环境中导航，并识别出未来药物可能针对的过程。”在英国有超过50万人患有阿尔茨海默氏症，目前还没有能够减缓或阻止这种疾病在大脑中发展的治疗方法。像这样的开创性研究正在推动取得新的突破，这些突破将改变人们的生活。