古老的蛋白质灵活性可以驱动新功能

压力荷尔蒙抑制免疫系统的机制，实际上可能是几亿年前的进化，这种机制在进化中似乎相对较新。一种称为糖皮质激素受体或GR的蛋白质，对应激激素皮质醇有反应，可以采用两种不同的形式结合DNA：一种用于激活基因活性，一种用于抑制它。

在12月28日发表在PNAS上的一篇论文中，科学家展示了进化微调如何模糊了GR采用不同形状的能力的起源。埃默里大学医学院生物化学副教授埃里克·奥特伦德博士说：“这突出了最终发展新功能的蛋白质是如何具有这些能力的，因为它们具有灵活性，在其进化史的开端。”

GR是类固醇受体蛋白家族的一部分，其控制细胞对雌激素，睾酮和醛固酮等激素的反应。我们的基因组包含编码每个基因的独立基因。科学家们认为，这个家族是由原始脊椎动物中存在的单一祖先的分支基因重复进化而来的。

当GR打开基因时，两个蛋白质分子在与DNA结合时相互掌握。当它关闭基因时，两个蛋白质分子在DNA螺旋的相对侧结合，采用略微不同的形状来实现。抑制模式被认为是皮质醇和GR对免疫系统的抑制作用的原因。其他类固醇受体家族成员仅在激活模式下结合DNA。

来自芝加哥大学(Joe Thornton)，乔治亚州(Ivaylo Ivanov)和斯克里普斯研究所(Douglas Kojetin)的合作者，Ortlund的实验室一直在研究现已灭绝的生物体中类固醇受体的结构和功能。研究人员通过计算机分析然后合成来“复活”古老的蛋白质。他们惊讶地发现祖先的类固醇受体 - 产生现代类固醇受体，包括GR(见图) - 可以在激活和抑制模式下结合DNA。

“我们首先测试了现今的受体，并且发现只有五种类固醇受体中的GR才具有抑制性结合DNA的能力，”主要作者Will Hudson博士说，他是Emory的前分子和系统药理学研究生。“所以我们假设遗传资源的这种独特功能在进化过程中必定是一个相对较新的发展。”“相反，看起来GR的抑制性DNA结合活动可以追溯到后来，随后的突变使除了GR之外的其他家族成员关闭了这种活动，”Ortlund说。

另外的研究表明，抑制类固醇家族成员压抑DNA结合能力的突变不会影响直接接触DNA的蛋白质部分。相反，它们影响了它的灵活性和采用不同形状的能力。“这增加了证据表明祖先蛋白质获得不同构象而不是结构稳定性的能力对于它们发展新功能的潜力很重要，”Ortlund说。