一旦认为不可阻挡 细菌超级武器就会瞄准太多目标

2006年，科学家们发现，世界上一些最常见的引起疾病的细菌使用了一种独特的强大武器，通过注射有毒蛋白质，可以杀死目标细胞 - 其他细菌细胞和膜封闭的真核细胞。VI型分泌物(T6S)系统是一种破坏性的快速杀灭机制，已被发现存在于近四分之一的革兰氏阴性细菌中，包括霍乱弧菌 - 一种引起霍乱的感染因子 - 铜绿假单胞菌，一种多功能的病原体。可引起败血症和器官衰竭。

普林斯顿大学和瑞士巴塞尔大学的一项新研究表明，如果攻击开始的目标群体足够大，曾经被认为是微生物超级武器的T6S可能会被挫败。虽然群集外部的生物会灭亡，但受保护的内部细胞可以迅速繁殖，从内部补充群体数量 - 甚至到产卵目标数量超过死亡数量的点 - 攻击细菌无法接管。

在PLOS计算生物学期刊上发表的报告中，将计算机模拟与活细菌观察相结合的研究结果可以让人们深入了解细胞如何抵抗强大的攻击者，科学家可以利用这些攻击来开发针对病原体的治疗方法。

普林斯顿Lewis-Sigler综合基因组学研究所的博士后研究员David Borenstein解释说：“让T6S不是'终结者'的武器，它最初看起来像是什么样子，很多人都在想。” “我们现在认为，更多细菌没有它的原因是因为它不一定是一种好武器。”

研究人员提出，在某些情况下，T6S可能只是偶尔用于消除特定目标的武器，这有助于防止意外杀死有益细菌。Borenstein说，分泌系统也是高能量密集型的。因此，主要依赖于T6S的细菌将不断努力以不断产生毒素。

“似乎在某些情况下T6S是有用的，”Borenstein说。“它不仅仅是在各个方向都被打开并且无所事事。这绝对是细菌选择使用的东西。”

研究人员发现，当T6S细胞攻击其他细胞时，T6S系统也具有作为防御武器的潜在作用。虽然免疫它们自己的分泌系统，但细胞可以相互杀死。计算机模拟显示，当装有T6S的细菌袭击其他细菌时，拥有多数人口的生物体就会胜出。

“如果细菌具有T6S和已建立的种群，即使攻击者拥有它，它们也会更容易抵御入侵的微生物，”Borenstein说。“T6S系统是一种备用防御方式，不会一直产生防御毒素而且不会无意中杀死可能在此期间有益的细菌。”

麻省理工学院物理学副教授杰夫戈尔说，模拟和实验室工作的融合是这项工作的一个显着特征，可以用来更好地探索其他生物系统和相互作用。这项工作表明，独特和潜在重要的想法可以从计算机建模和实验的交换中产生，戈尔说，他熟悉这项工作，但没有参与其中。

“这篇论文代表了将生物学动机建模与实验室实验相结合的一个很好的例子，”戈尔说。“这是一种强有力的探究模式，在我看来，可以有效地用于阐明许多其他生物系统。特别是，更多的建模应该由令人惊讶的实验结果推动，更多的定量实验应该由令人惊讶的理论预测推动。”

Borenstein和共同作者Ned Wingreen，普林斯顿大学的Howard A.生命科学教授，分子生物学教授和Lewis-Sigler综合基因组学研究所，首先模拟了T6S细胞对易受分泌系统影响的细胞的攻击。Borenstein说，目标细胞的恢复能力令人惊讶。

“我们看到的这种现象类似于一群动物在捕食者攻击时彼此聚集在一起 - 外面的个体很脆弱，但社区内部受到保护，”Borenstein说。“但在这种情况下，内部的猎物动物在袭击中迅速复制。一旦有足够的数量，那不管有多少掠食者 - 他们无法获胜。”

共同作者，巴塞尔大学的生物学教授Marek Basler和研究生Peter Ringel在实验室中对霍乱弧菌进行了实验，模拟霍乱弧菌对易受T6S影响的大肠杆菌的影响，并发现了相同的结果。2013年发表在“ 细胞 ”杂志上的一篇论文启发了当前的研究。

巴斯勒表示，这些模拟研究使研究人员不仅可以在他们以前的实验室工作基础上进一步发展，而且还可以实现难以实际实施的理论。

“即使在此次合作之前，我的团队和该领域的其他人也做出了一些观察，我们只能直观地解释，”巴斯勒说。“这些模拟的一个美妙之处在于，人们可以改变不太​​容易通过实验变化的参数，例如杀灭率或生长率，并了解在完全不同的条件下细菌菌株的竞争会发生什么。

“在许多情况下，我们在实验室中建立竞争检测的方式是人为的;在自然界中，你几乎看不到指数级增长的细菌群落，”他说。“但在这里，我们发现猎物细胞可以通过竞争而获胜，即使它们不断被杀死。我相信在未来，我们将发现更多关于猎物细胞如何处理攻击者的策略。”

在阅读Basler 2013年论文后，Wingreen启动了该项目。该研究表明，当铜绿假单胞菌攻击霍乱弧菌和细菌鲍氏不动杆菌时，它们也具有T6S系统 - 当它们发现它们的目标也在使用时，它们只使用T6S。他说，Wingreen开始认为，使用T6S可能具有选择性，细菌可以考虑成本和效益。他找到了软件工程师Borenstein，他设计了一个名为Nanoverse的模拟程序来预测生物过程的结果。

“我们很快意识到竞争菌株的空间结构对结果至关重要 - 有一个关键的区域大小，高于该区域的敏感菌落将存活，”Wingreen说。“真正的生物学总是比我们的模型更复杂，所以为了确认这个简单的想法实际上是在一个真实的系统中，我们开始了一个实验性的合作。[Basler和Ringel的]观察证实了我们的主要预测 - 大型殖民地可以在攻击中存活下来小人物灭亡。“

Wingreen说，研究人员发现的动态也可能适用于其他弱势生物面临强大攻击者的自然场景，例如珊瑚礁正在努力抵抗藻类。这种生物体的弹性可能取决于加强其攻击前种群并确保它在猛攻期间能够保持稳定的再生。

事实上，戈尔说，研究人员表明，诸如空间结构之类的考虑可以取代原本被认为是真实的原则。

“鉴于产生毒素的菌株可以杀死对毒素敏感的菌株，因此很自然地认为毒素的产生将始终在整个人群中传播，”戈尔说。“然而，这些研究人员已经证明，群体中毒素产生的命运关键取决于每种菌株占据的结构域的大小。“微生物世界充满了细胞以丰富的方式相互作用的例子，无论是竞争还是合作，”他说。“这项工作强调了这种互动的范围非常重要。”

该论文“已建立的微生物菌落可以存活VI型分泌物攻击”，由PLOS Computational Biology出版。