科学家发现蛋白质在基因组稳定性和可能的​​癌症预防中起主导作用

如果你对无名英雄情有独钟，那么你会喜欢一种名为XPG的DNA修复蛋白。来自美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的科学家们发现，XPG起着前所未有的关键作用，有助于维持人体细胞的基因组稳定性。他们的发现也提高了蛋白质有助于预防乳腺癌，卵巢癌和其他与BRCA基因缺陷相关的癌症的可能性。

这项研究于2016年1月28日在线发表在“ 分子细胞 ”杂志上，表明XPG对我们的健康至关重要，远远超出了它的重要性。“我们发现了一种”老“修复蛋白的新功能，它显示蛋白质是基因组稳定性的关键，并且可能对抑制乳腺癌和卵巢癌很重要，”伯克利实验室生物系统和工程部门的Priscilla Cooper说。她与Kelly Trego和伯克利实验室的其他几位研究人员，科罗拉多州立大学，耶鲁大学和荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心的科学家一起进行了这项研究。

多年来科学家们已经知道XPG有助于进行DNA修复过程，当DNA的两条链中只有一条受损时，它会激活。这个过程称为核苷酸切除修复，可以清除因日晒，化疗和其他来源引起的DNA损伤。

现在，令他们惊讶的是，伯克利实验室的科学家们发现，XPG也在一个叫做同源重组的过程中发挥作用，该过程修复了复制基因组以准备分裂的细胞中DNA链的断裂。双链断裂对于生物体尤其危险，因为它们可导致细胞中的基因组重排。

科学家们了解到，XPG与至少五种其他细胞蛋白相互作用，包括BRCA1和BRCA2，以进行同源重组。表达BRCA1和BRCA2的基因缺陷是乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和前列腺癌的已知原因。他们的新研究表明，XPG水平降低的细胞在细胞周期缺陷，DNA双链断裂，染色体异常和其他问题的形式中具有更高的基因组不稳定性。

大约二十年前，当科学家们了解到编码XPG的基因中的特定突变导致一种名为Cockayne综合征的极度罕见且具有毁灭性的早衰症时，第一个暗示XPG除核苷酸切除修复外还做了一些事情。核苷酸切除修复与Cockayne综合征无关，因此科学家们知道XPG必须在另一个基本细胞过程中发挥作用。然而，这个功能仍然是个大谜。

“过去几年我们一直在寻找XPG的未知功能，”Trego说。

为了开始他们的搜索，伯克利实验室的科学家减少了人体细胞中XPG的表达并研究了发生的事情。这些“敲低”细胞具有与细胞生长和细胞周期相关的一系列问题，以及DNA双链断裂的增加。

接下来，科学家们开始着手确定这些问题是否是由DNA复制过程中的崩溃引起的，其中两个相同的DNA拷贝是由一个DNA分子制成的。他们用引起复制压力的化学物质处理细胞，果然，XPG水平降低的细胞对化学物质更敏感。

这缩小了对同源重组修复的研究范围，这是修复破碎的复制叉的最普遍的方法。更多的研究证实了XPG在同源重组修复中的重要性：科学家们发现，XPG水平降低的细胞在修复过程中损失了50%。

在最后一步，科学家们从机制上绘制了XPG如何帮助推动同源重组修复。他们的研究结果表明，XPG在该过程的初始阶段猛扑过去，以清除BRCA1的染色质，BRCA1是一种有助于启动修复的蛋白质。该步骤被认为用作同源重组修复的“重置按钮”以允许该过程进行。到目前为止，几乎没有人知道这一重要步骤。

科学家还发现XPG在过程的后期阶段与BRCA2相互作用，将称为RAD51的蛋白质加载到需要修复的DNA上。RAD51是进行同源重组修复所必需的“重组酶”蛋白，但它需要有助于加载到受损的DNA上以发挥其功能。

“直到现在，XPG与BRCA1，BRCA2和RAD51在同源重组修复过程中的直接相互作用尚不清楚，”Cooper说。“这些相互作用以及XPG缺失时大大增加的基因组不稳定性强烈暗示该蛋白质是另一种重要的肿瘤抑制蛋白。”