DNA的盔甲间隙可能允许酶引发致癌突变

印第安纳大学的研究已经发现了一种遗传机制，可能会导致可导致癌症的突变。这项研究发表在今天的“ 美国国家科学院院刊”上，研究发现APOBEC3G是一种已知的突变触发因素，这种突变发生在良性肿瘤细胞转化为遍布全身的癌性恶性肿瘤中 - 似乎通过突变基因引起这些有害变化在DNA复制过程中。

这项研究在大肠杆菌中进行，部分得到了IU的620万美元拨款，用于调查美国陆军研究办公室的细菌进化。Patricia Foster是该项资助的首席研究员，也是IU Bloomington艺术与科学学院生物系教授，该研究的资深作者。

该研究还得到了韦恩州立大学医学院的支持，该研究所的研究人员提供了有关APOBEC3G的专业知识并帮助分析了数据。所有实验均在IU进行。“许多肿瘤在其生长过程中会累积突变，从而导致随后的转移特征，”福斯特说。“根据我们研究中细菌揭示的结果，我们认为APOBEC酶家族在这些肿瘤快速生长期间会产生一些特异性突变。”

结果可能对个性化医疗产生影响，这是一种基于个体化遗传信息定制治疗和治疗的不断增长的运动。例如，由于可以通过使用现有的DNA测序技术鉴定可能对酶有潜在影响的肿瘤，治疗这些肿瘤的医生可能想要探索暂时抑制这种酶的表达，她说。

大肠杆菌是研究基因的重要生物，它允许科学家在相对较短的时间内观察数千代的遗传变化。结果适用于人类和细菌，因为DNA复制的基本机制在所有物种中都是相同的。

通常，APOBEC酶家族通过驱动免疫细胞的变化在人体免疫系统中发挥重要作用，这些变化有助于防御病毒，可能包括HIV / AIDS病毒。但IU科学家发现，酶家族的有害影响源于复杂的方式，即每个双链DNA分子的两半必须解开才能在细胞分裂过程中分裂成两条临时的单链DNA链长度数千条“链接”作为新副本的模板。

这些链接是包含所有DNA的四种化学物质或核碱基：胞嘧啶或C; 鸟嘌呤，或G; 腺嘌呤，或A; 福斯特说，由于这些成对的化学物质被分成两半被复制，因此两个单链DNA中的一个 - 被称为滞后链模板 - 非常容易受到基因突变的影响。

这种“盔甲中的缺口”的发生是因为构建一串新DNA的酶(称为DNA聚合酶)必须在复制过程中反复穿过滞后链模板中的核碱基数千次，从而进一步停留在链中。先前在化学链上插入过去环的碱基对。这些聚合酶“啤酒花”中的每一种都产生长的DNA片段，其暂时保持为单链。

复杂的过程由两个DNA链以相反方向取向而聚合酶仅在单一方向上复制的事实驱动 - 与复制的连续，逐步过程相比，在滞后链模板中引入更多的错误机会DNA裂解链的另一半，称为前导链模板。

“我们谈论的是在整个复制周期中没有互补链的数千个碱基暴露，”福斯特说。“如果我要设计一种有机体，我会制作两种类型的复制酶，一种可以单独使用。但这不是它的工作方式;没有一种生物体进化过更有效的方法来复制DNA。”

APOBEC酶家族推动突变的机制是胞嘧啶脱氨基，其中胞嘧啶 - “C”核碱基转化为尿嘧啶，尿嘧啶是RNA中四种不在DNA复制中起作用的碱基之一。但是当胸腺嘧啶 - “T”核碱基取代胞嘧啶时，DNA复制过程中尿嘧啶的存在会导致错误。APOBEC酶特异性地靶向单链DNA中的C用于脱氨基。

在大肠杆菌菌株中观察到酶对研究中的遗传复制的破坏性作用，其中已经关闭了去除危险尿嘧啶的能力。为了进行实验，福斯特实验室在近100天的过程中观察了APOBEC3G对大约50个相同谱系的大肠杆菌的影响，每天包含20至30个细菌世代。

随着时间的推移，在突变的DNA中发现了一种独特的核苷酸模式，即三个胞嘧啶分子链或CCC，与其他酶家族研究中发现的遗传特征相同。并且这些突变在滞后链模板上发现的可能性是前导链模板的四倍。“这些结果有力地表明，这些突变发生在APOBEC3G在DNA复制过程中攻击胞嘧啶时，而它们最常暴露在滞后链模板上，”Foster说。“这种基本机制似乎在细菌和人类肿瘤细胞中是相同的。”