胚胎重编程的破坏改变了成年小鼠的行为

在受精后，胚胎处于发育的最初阶段就会告诉他们的基因：“忘记你来自精子或卵子的样子。”科学家们表示，当表观遗传重编程过程在小鼠发育过程中存在缺陷时，成年后果可能包括异常的重复行为。他们的研究结果发表在eLife期刊上。“我们的研究结果表明，重编程的缺陷可能会影响改变行为的发展，甚至是复杂的精神疾病，”埃默里大学医学院细胞生物学助理教授，共同资深作者David Katz博士说。

受精后，酶KDM1A(赖氨酸特异性去甲基化酶1A)似乎充当了表观遗传的橡皮擦，消除了组蛋白上携带的信息，这是包装DNA的线轴状蛋白质。KDM1A去除组蛋白甲基化，这是一种化学修饰，可以塑造附近基因的活性。

Katz和研究生Jadiel Wasson创造了基因工程小鼠，这些小鼠的小鼠卵母细胞(或卵细胞)中缺少KDM1A，但后来在开发中出现。他们与之前在Salk研究所和国家儿童健康与人类发展研究所的Todd MacFarlan博士合作，研究了几种KDM1A基因改变的小鼠品系。

虽然这些小鼠是通过基因工程技术创造的，但Katz说它们可以模拟受精后重编程过程的其他破坏。他说，这些中断可能来自遗传变化或对卵母细胞的环境影响，如激素或父母年龄。麦克法兰说：“这些老鼠后来在开发中使用了KDM1A，因为它们从父辈那里继承了该基因的良好拷贝。” “但它不是在关键阶段 - 我们称之为母系到合子的过渡。”

在卵细胞完全缺失酶的情况下，组织上存在的大部分受精前信息在受精后仍然存在。这意味着成千上万的卵子和精子特异性基因被打开，这些基因不应该被开启，并且胚胎发育所需的相似数量被关闭。“通常，这是致命的，”卡茨说。“受精卵完全不能忍受它，并且不能分裂到两个细胞阶段之外。”

相反，在Katz和Wasson研究的一些小鼠中，一些KDM1A酶保留在卵母细胞中。尽管大多数由此产生的小鼠在子宫内或出生后立即死亡，但仍有少数存活至成年期。他们看起来像普通老鼠，但他们表现得很奇怪。

Wasson说，当不止一个人同时在笼子里时，他们行为的一个方面变得明显：他们将大部分食物碾碎并将其加入床上用品。KDM1A减少的小鼠也显示出过度的刮​​擦和挖掘。当在大理石埋葬上进行测试时，这项任务已用于衡量其他转基因小鼠的强迫行为，这些小鼠甚至比其他地方观察到的更为狂热的大理石埋葬。

是什么导致了这种奇怪的行为?Wasson和Katz开始研究KDM1A减少的小鼠大脑的变化。一个可能的贡献者是他们在印迹基因中观察到的变化。对于印迹基因，根据它是来自母亲还是父亲，一个副本被沉默; 这些模式在KDM1A减少的小鼠中被破坏。

“最可能的情况，也就是我们追求的情况，是基因表达的破坏最终会影响大脑的接线，”Katz说。“这可能是通过印记，但也可能是通过破坏正常的神经元发育。”为了研究KDM1A在大脑的角色发展，Katz和Macfarlan计划创建并检查小鼠具有卵母细胞中的酶KDM1A以不太极端的降低，让更多的活到成年。