研究人员通过揭开细胞分裂的奥秘来探索癌症

对于许多科学家来说，有一个决定性的时刻，他们将生命分为之前和之后。尼尔加内姆记得那一刻。他是达特茅斯医学院的博士候选人，他对研究“某种神经科学”有着模糊的想法。他认为他可能会追杀杀死他父亲的帕金森病。但随后是Duane Compton的黑白电影。

康普顿是达特茅斯大学生物化学教授，也是该大学医学院的临时院长，他研究细胞分裂已超过20年。特别是，他研究了一种叫做染色体分离的东西 - 细胞如何在分成两个子细胞之前将它们分成两个相等的堆。康普顿说：“我们想知道它在正常细胞中如何运作良好，它们如何在每次分裂时如此完美地分离。” 每年秋天，他都会向有抱负的达特茅斯博士学习他的研究，从一部简单的细胞分裂电影开始。“这只是一个细胞，”Ganem回忆道。“你可以看到核，然后你可以看到所有的染色体。你可以看到它们都四处移动，完美排列，然后突然间，一个细胞被捏成两个。”

坚韧不拔的粒状电影迷住了Ganem。然后康普顿发言。“为什么我们研究这个?” 他问聚集的学生。“癌症。癌症只是一种细胞分裂出错的疾病。”

“这就是他所说的，”Ganem回忆道。“这就是我所需要的。我被迷住了。”

自2000年达特茅斯那天起，波士顿大学医学院(MED)药理学和实验治疗学助理教授Ganem以他自己独特的方式解决了癌症：通过捕获令人惊叹的细胞分裂图像，用批判性眼睛检查它们，并提出以前没人想过要问的问题。他的工作颠覆了我们对细胞如何变成癌症的理解，赢得了37岁的科学家在细胞和自然界的有影响力的文章，以及一系列的资助，奖励和荣誉。其中包括史密斯家庭基金会生物医学研究卓越奖，黑色素瘤研究联盟的杰基金青年研究员奖，以及享有盛誉的塞尔学者奖，该奖项授予该国最有前途的年轻化学和生物学研究人员。

“他有能力识别大而广泛的问题，以简单的方式表达，然后在逻辑上进行测试他的假设。这是一种罕见的人才，”MED教授，药理学和实验治疗学主席David Farb说。“他的研究开辟了治疗癌症的新途径，他以美丽而严谨的方式做到了这一点。”

细胞分裂，一切顺利，令人惊叹的美丽。它开始于细胞核中的DNA，通常是伸展的意大利面条的重叠，自身复制，然后卷成紧密排列的结构，形状更像粗短的通心粉。配对的通心粉在中间与一小块蛋白质结合，形成熟悉的X形染色体。

同时，两个称为中心体的微小结构迁移到细胞的两极。然后惊人的部分发生了：两极中心体都会长出一个叫做微管的微管，这些微管伸向细胞的中心，构建了长的蜘蛛锭，附着在每条染色体的中心。它有点像鱼叉捕捞，中心体就像渔民一样，铸造了多条连接等待染色体的线条。当所有染色体都被钩住时，它们排列在细胞中间。然后 - 一，二，三，presto! - 中心体将它们拉开，细胞向下夹到中间，你现在有两个相同的子细胞。

整个过程，从头到尾，大约需要20分钟，并且是如此复杂和精心设计，以至于大多数人 - 甚至是经验丰富的细胞生物学家 - 都对这一切都感到惊讶。但它在大多数情况下确实有效，因为单元格沿途有内置检查点。如果细胞感觉到细胞中有太多的染色体或者不够细胞，那么它就会自我毁灭。当自毁机制停止工作并且应该死亡的突变细胞不会发生时，就会发生癌症。相反，他们继续分裂，失去控制。大多数抗癌药物都针对这一特征，攻击体内所有快速分裂的细胞。这会杀死癌细胞，但也会破坏健康的毛囊，皮肤细胞以及口腔和肠道的内层，导致痛苦和危险的副作用。

“癌症问题难以破解，因为它不像外来细菌侵入我们的细胞。这是对细胞正常机制的放松管制，”康普顿说。“要弄清楚如何在不停止其他任何事情的情况下制止癌症并不容易。很难找到它的致命弱点。”

几乎所有的肿瘤都有不正确的染色体数量，这种情况称为非整倍性 - “这是癌症的标志之一，”Ganem说。了解非整倍性是癌症研究的一个主要领域; 奇数编号的染色体使癌细胞脱颖而出，提供了选择性攻击它们的可能方法。这个想法吸引了Ganem，他加入了Compton的实验室并开始研究染色体如何进入子细胞的细节。他专注于称为驱动蛋白的蛋白质，这有助于构建和拆除锭子。有时驱动蛋白会变得狂野，造成异常的纺锤体，这些纺锤体可能会错误地连接到染色体并将太多的细胞拉入子细胞。Ganem通过高分辨率成像研究了这一过程，拍摄了附着在单个染色体上的锭子。

Ganem称自己为“视觉人”，他更倾向于将书籍与播客和显微镜一起用于心理数学。他的母亲，一名小学科学老师，在他还是个小男孩的时候买了一台显微镜，“我得到的最好的礼物之一，”他高兴地回忆道。“它带有一堆盖玻片和空滑道，所以我花了很多时间在后院找东西，把它放在那里看着它。” 压扁的虫子，唾液，金钱 - Ganem抓住了所有触手可及的东西并在范围内研究它，惊叹于日常物品的细节，就像在一滴池塘水中游泳的小动物。他说：“令人惊讶的是，有什么可以看到的。” 他从不停止寻找。

“当我把一个细胞放在显微镜上并观察它用我自己的两只眼睛移动时，我理解它更好，”Ganem说。“现在，我可以看到它是如何移动的，jeez，现在我已经知道它为什么会不正确地移动。当你观察它时，这些想法至少会来到我身边 - 这样会容易得多。”

在康普顿的实验室里，他遇到了未来的妻子Amity Manning，他现在是Worcester Polytechnic Institute的生物学和生物技术助理教授。“成像对我们两个人来说都是一个很大的吸引力。你可以解释数字，但是当你也可以看到结果时，它会有更强大的力量，”她说。“再加上你看到的是以前没人见过的东西。就像是一个太空探险家，但反过来说。”

达特茅斯生产的Ganem活细胞图像使他能够解释两种新型驱动蛋白如何帮助组装纺锤体和移动染色体，并且他做了几项重要发现，详细说明了这些驱动蛋白的放松管制如何导致非整倍性和癌症。2006年，Ganem带着这个背景到哈佛大学，获得哈佛医学院和Dana-Farber癌症研究所儿科肿瘤学和细胞生物学教授David Pellman的博士后奖学金。“尼尔一直在研究细胞分裂的基本机制，并开始更多地考虑癌症，”佩尔曼回忆道，他对这位年轻科学家所看到的“智慧的闪光”表示赞赏。“他来到我的实验室，将基础细胞生物学与癌症生物学联系起来。”

除了无数的其他问题外，大多数癌细胞都有额外的中心体 - 那些在极点上钻出微管并将染色体分开的捕捞者。大多数科学家认为额外的中心体在分裂细胞中形成三个或四个极，导致三个或四个异常子细胞，而不是两个健康细胞。那些异常的子细胞然后产生肿瘤。或者大家都在想。这个想法看起来似乎有道理，但是Pellman和Ganem并不确定这是真的。

佩尔曼说：“我们想要分开发生的事情。” “我们认为中心体发挥了作用，但是每个癌症细胞 - 就像托尔斯泰的每个不幸家庭一样 - 都有自己独特的故事。在癌细胞中发生了许多奇怪的事情，并且很难区分中心体的作用。”

因此，Ganem上了显微镜并开始工作，看着数千个癌细胞被额外的两极分开，然后追踪他们的子细胞，看看他们是否活了下来。之前没有人这么做过，部分原因是技术不存在。这项工作依赖于一台带有细胞培养箱的新显微镜，这使得Ganem可以追踪几天内分裂细胞的命运。它还需要砂砾。“这真是乏味，乏味的工作，”Ganem说。“它让我晕车。” 在晚上，分裂细胞的视觉游过他的脑海，使他保持清醒。

Ganem的工作导致了一项发现，将传统智慧转变为头脑。他发现多极分裂有时会导致三到四个子细胞染色体数目异常。但那些突变的子细胞总是死亡，从未像所有人预期的那样成为肿瘤。“所以基本上这个想法是错的，”Ganem说。

凝视细胞，Ganem看到了别的东西。许多癌细胞有四个中心体，好像它们会分成四个异常的子细胞。但那些成为癌症的人并没有这样做。相反，他们将额外的中心体聚集在两极并分成两个女儿。科学家此前曾见过这一点，但Ganem发现癌细胞大多数时间都是这样做的。他还发现了其他东西：正是那些聚集的中心体正在做什么，以及它是如何导致癌症的。因为额外的中心体发出了额外的微管，所以它们在每个方向上都将染色体连接起来并在不知名的情况下将它们卷起来 - 这是一种叫做merotelic附着的过程。女儿幸免于难，但他们的染色体错误分离率飙升。这种机制现在被广泛接受为人类癌细胞中染色体错误分离的主要根本原因。

佩尔曼说：“尼尔在中心体和嗜酸性附着物之间建立了联系。” “他有洞察力。他意识到了重要性并使之成功。” Ganem在2009年的自然封面故事中公布了这一结果。这篇文章是过去十年中被引用最多的关于中心体的论文 - 这表明它在该领域的重要性 - 以及Pellman实验室中引用最多的论文。“我可能会在接下来的40年里做科学研究，而且我可能永远不会像这个那样重要的发现，”Ganem说。佩尔曼不同意。

“我非常了解尼尔。他很有创意，他有很多有趣的想法和见解。他是一位严谨的科学家和他自己最强大的批评者，”佩尔曼说。“他是那个能得到正确答案的人。”

Ganem看起来很年轻，有着圆圆的孩子气和宽阔的笑容。他热情开朗，有着“笨拙”的风度和办公室装饰，主要是基于他三个年幼儿子的照片，以及他们的作品，就像明亮的彩绘岩石支撑着他的门。因此，听到他的同事和导师列出他的定义品质如强度，智力凶猛和科学严谨，这是令人惊讶的。

“他自然非常乐观，但是当涉及到科学时，对他有一些内在的怀疑，”曼宁说。“这就是让他检查所有数据并确保所有控制措施到位之前的原因。”

除了抚养孩子之外，Ganem和Manning还兼顾着双重科学的职业生涯。Ganem花费大部分空闲时间试图为他的孩子们重新创造新罕布什尔少年时代最好的部分 - 在树林里跋涉，读着Seuss博士，以及打篮球。曼宁说，她的丈夫还与男孩们一起制作了许多乐高汽车和卡车，这对于甘尼来说是一种特别吸引人的消遣。“这非常直观，”曼宁说。“你有这些小积木，你把一个部分放在一起，然后你把更大的部分放在一起，然后你就可以看到最终的产品。就像在实验室里那样。你一点一点地建立你的理解，直到你看到最后的图片。“

达特茅斯的康普顿说，这是Ganem作为科学家最伟大的礼物之一：将不同的信息拼凑成一个连贯的整体。“当我看到尼尔在2009年的自然报纸上所做的事情时，我说'啊哈!'”康普顿回忆道。“正是他的洞察力将所有不同的部分组合在一起，并以前所未有的方式将它们联系起来。”

在BU，Ganem继续在达特茅斯和哈佛开始的工作基础上，现在专注于四倍体癌细胞 -四组染色体而不是两组染色体。当四倍体细胞分裂时，它们可导致癌症。“如果你观察任何实体肿瘤 - 无论是来自大脑，来自肺部，来自乳房，还是来自胰腺 - 并且你计算每个细胞中染色体的数量，这些数字会有所不同，具体取决于癌症，“加内姆说。“但至少有一半，如果不是更多，将有近四倍体数。”

通常当形成四倍体细胞时，它永远不会再分裂。Ganem想知道为什么。“一些肿瘤抑制机制开始起作用，只关闭整个事物，”他说。“我对此非常好奇。我想知道：什么阻止四倍体细胞增殖?”

经过几年的检查，纯化和筛选四倍体细胞，Ganem找到了答案：Hippo途径，一系列控制动物器官大小的细胞信号。最初在果蝇中发现，这个名字来自一个名为Hippo-yes的基因，就像在河马中一样。当发生变异时，会导致不幸的苍蝇长出怪异的眼睛或翅膀。

Ganem及其同事发现，Hippo通路不仅调节器官大小，还调节个体细胞的生长。大多数四倍体细胞，因为它们太大，会打开Hippo通道并自我毁灭。Ganem发现癌细胞可以关闭这条通路，并且尽管它们的体积非常巨大，但它仍在继续生长和分裂。

Ganem希望2014年发表在Cell杂志上的这一系列研究可能为针对异常四倍体细胞的新癌症疗法指明道路，同时保留健康细胞。这仍然是癌症治疗的圣杯。虽然理查德·尼克松总统在1971年以纪念性的方式宣布了一场癌症战争，但这种疾病已被证明是一个棘手的敌人，每天在美国造成1500多人死亡。Ganem的研究有朝一日可能会对这一令人震惊的统计数据产生影响。

“我们的长期目标是确定新的方法来特异性地杀死染色体数目异常的细胞，同时保留它们起源的正常细胞，”他说。“要做到这一点，我们首先需要找出是什么使细胞太多或太少的染色体是独一无二的。并在显微镜下取好，硬看看他们是一个良好的开端。”