分子开关让沙门氏菌可以对抗或逃避免疫系统

伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现了一种分子调节剂，它可以使沙门氏菌从积极引起疾病转变为潜伏在一种称为生物膜的慢性但无症状的状态。他们的研究结果发表在在线期刊eLife上。生物膜粘附在体内表面，如支气管或人工关节，通常不会引起疾病。但它们可能是分离并引起疾病或感染新宿主的细菌库。生物膜对宿主防御和抗生素具有抗性，因为它们紧密堆积的结构暴露出很少的药物可达的表面积。许多致病细菌能够从感染状态转变为休眠状态，作为其宿主内存活的策略。

UIC医学院微生物学和免疫学教授，该研究的主要作者Linda Kenney一直在研究沙门氏菌如何在称为巨噬细胞的免疫系统细胞内存活。这些白细胞在身体上巡逻，吞噬他们遇到的病毒和细菌。它们将猎物包裹在一个叫做液泡的气泡中，这个气泡可以保护它们免受入侵者的侵害，直到它被摧毁。

巨噬细胞消化它们的采石场，当液泡内的酸度因俘虏而下降时。但是这些细菌已经进化出一种独特的防御能力，使它们能够在液泡内生存，并利用巨噬细胞作为特洛伊木马进入其他免疫细胞未被发现的身体其他部位。

肯尼知道，一种引起人类伤寒的沙门氏菌，称为鼠伤寒沙门氏菌，以及它的小鼠对应物鼠伤寒沙门氏菌，能够在巨噬细胞空泡中存活。她注意到这些细菌做了两件事：在液泡内部，它们形成了一种注射器 - 一根长而空心的细丝，为液泡注入了一系列改变它的蛋白质。他们也迅速承担了与液泡相同的酸度。“这两种防御措施共同使沙门氏菌能够在液泡的恶劣条件下存活并复制，”肯尼说。进一步的实验表明，感应和反映液泡的酸度或pH值是沙门氏菌形成注射器的原因。

“注射器形成和pH调节基因通过液泡内的较低pH值发出信号，”Kenney说。但是这些相同的沙门氏菌，能够在巨噬细胞液泡内的恶劣环境中生存，也能够在宿主体内自由存在 - 作为生物膜。“我想知道沙门氏菌如何决定这两种截然不同的生活方式，”肯尼说。

研究鼠伤寒沙门氏菌，Kenney发现分子开关是一种叫做SsrB的细菌分子。当巨噬细胞液泡开始酸化时，SsrB被激活并且它打开形成注射器所需的基因并调节pH。当沙门氏菌生活在液泡之外，pH值水平为中性时，SsrB会转而检测膜中粘性蛋白的基因，帮助细菌相互结合形成生物膜。

肯尼说，许多引起疾病的沙门氏菌是从无害菌株中进化出来的，部分原因是在称为水平基因转移的过程中从其他细菌中获取新基因。“沙门氏菌以这种方式获得了它们的pH调节和注射器形成基因，以及开启和关闭它们的开关--SsrB，”她说。“默认模式，或它的祖先程序，决定它生产生物膜，不会导致疾病，并且在机会出现时存活足够长时间以感染新宿主。新基因使其能够在宿主的主要防御 - 酸化巨噬细胞空泡中存活下来。 “

肯尼说，了解细菌如何从致病状态转变为生物膜状态，可以帮助科学家开发出能够促进肿瘤生物膜形成的抗癌药物。“当沙门氏菌在肿瘤上形成生物膜时，会释放出TNF-α，一种强大的抗肿瘤分子，”她说。“如果我们能够更好地控制生物膜的形成，我们就可以将它们靶向肿瘤进行癌症治疗。”