有缺陷的蛋白质链的合成导致有毒聚集体的形成

蛋白质聚集体被认为是阿尔茨海默氏症或亨廷顿病等疾病中神经细胞死亡的一个原因。正如马克斯普朗克生物化学研究所的研究人员在当前的“自然”杂志上所做的那样，他们现在已经解释了一种新的细胞机制，用于开发聚集体。蛋白质产生中缺失的停止信号错误地导致蛋白质末端的长赖氨酸链。这反过来阻止核糖体，即细胞的蛋白质工厂。健康细胞检测到被阻断的核糖体，并迅速摧毁无用的蛋白质。如果必要的质量控制机器不能正常工作，有缺陷的蛋白质会积聚并形成有毒的聚集体。

为了能够在未来治疗神经退行性疾病，研究员Ulrich Hartl，马克斯普朗克生物化学研究所细胞生物化学系主任和他的团队多年来一直在研究神经细胞死亡的细胞原因。确定的原因被认为是蛋白质沉积物 - 错误折叠蛋白质的聚集体。“我们能够证明聚集体的形成是由蛋白质蓝图中的缺陷促进的，并且内部质量控制机制无法检测到这些缺陷”，该研究的第一作者Young-Jun Choe解释说，与Sae-Hun Park一起。

在每个细胞中，蛋白质发挥重要作用，充当小分子机器。“DNA可以被设想为位于细胞核中的巨大蛋白质蓝图库。为了制造蛋白质，首先制作蓝图的副本，然后将其从细胞核导向核糖体，然后用氨基酸构建蛋白质“，Choe说。

基本停止信号

mRNA含有起始信号，有关蛋白质结构的信息，终止信号，最后是poly(A)尾。如果蓝图损坏，例如由于辐射或诱变物质，这可能导致该停止信号的丢失。结果，一旦在核糖体中制造了蛋白质，就不能释放完成的蛋白质。相反，poly(A)尾被解释为蓝图并且附加了额外的氨基酸。带正电荷的赖氨酸链阻断蛋白质工厂，蛋白质的制造停滞不前。

在蛋白质生产方面，健康细胞具有非常有效的质量控制过程。选择，修复或快速破坏错误折叠和无用的蛋白质。Ltn1p是质量控制的重要组成部分。“如果Ltn1p在病理修饰细胞中没有活性，或者缺少质量控制的其他成分，那么有缺陷的蛋白质会在细胞内部积聚并形成聚集体”，Park说。

使用鼠标模型，研究人员现在可以证明质量控制故障的致命后果。具有相关突变的动物显示出晚期神经变性的症状和受限的移动能力。

粘稠的团块

发育的蛋白质聚集体具有粘性表面并充当种子。它们最终还结合功能性蛋白质，这些蛋白质没有缺陷，对细胞至关重要。结果，电池不稳定，并且从长远来看，电池被损坏。有趣的是，根据Ulrich Hartl的说法，这个细胞似乎遵循这方面的已知模式。“我们已经从之前的研究中了解到蛋白质亨廷顿蛋白，它自发形成聚集体并负责神经退行性疾病亨廷顿舞蹈病的发展，蛋白质聚集体也与无缺陷的基本蛋白质结合。”

“我们的结果不仅证明了神经退行性疾病发展的潜在机制，而且我们还发现了蛋白质形成聚集体并破坏细胞的方式的另一个例子。这证实了我们假设蛋白质聚集的抑制。对于大量目前仍无法治愈的神经退行性疾病，这是一种很有前途的治疗方法，“Hartl说，他总结了这项研究的结果。