肿瘤抑制基因对于胎盘发育至关重要

一个重要的癌症相关基因可能在胎盘的发育过程中发挥关键作用，胎盘是控制怀孕期间母亲和胎儿之间营养和氧气交换的器官，也许是流产。

这些结论来自对小鼠视网膜母细胞瘤(Rb)基因的新研究。在人类中，这种基因在突变时会增加一种罕见的视网膜母细胞瘤的风险。二十年前，它被确定为第一个肿瘤抑制基因，一类保护细胞免于癌变的基因。从那以后，它已被证明在许多癌症中被灭活。

在这项研究中，研究人员关闭了导致大部分胎盘的干细胞中的Rb基因，导致胎盘异常和胚胎死亡。

这些发现为胎盘的发育和Rb基因如何阻断肿瘤生长提供了新的见解。

他们还提出了这种重要的肿瘤抑制基因可能在流产中发挥作用的可能性。

该研究由俄亥俄州立大学综合癌症中心的研究人员领导，发表在2007年1月的“基因与发育”杂志上。

“我们的研究结果强烈表明Rb基因在胎盘发育中很重要，但它们也具有其他重要意义，”首席研究员Gustavo Leone说，他是分子病毒学，免疫学和医学遗传学助理教授，也是俄亥俄州的研究员。州综合癌症中心和人类癌症遗传学计划。

“出生时有一个突变的Rb基因的人患视网膜母细胞瘤的风险更高。但他们是否也倾向于流产?胎盘中与Rb相关的缺陷会导致学习或身体异常吗?我们现在正在调查这些问题。“

科学家们知道Rb基因编码的蛋白质Rb蛋白在调节细胞生长方面起着重要作用。但究竟它是如何做到的 - 分子与其他110种蛋白质相互作用 - 仍然未知。

2003年，Leone和一组合作者发现Rb基因的缺失导致胎盘异常，尤其是胎盘接触子宫的位置。他们在“自然”杂志上发表了这项研究。

“这是Rb在胎盘中发挥重要作用的第一个证据，”Leone实验室研究生，新论文的第一作者Pamela Wenzel说。

在这项研究中，Wenzel开发了一种转基因小鼠，它可以制造一种能够去除DNA的酶。具体而言，它去除了位于两个基因标记之间的DNA。然后她使用第二只转基因小鼠，其中基因标记被置于Rb基因中。

当她穿过两株小鼠时，得到的胚胎在其胎盘干细胞中具有DNA破坏酶和基因标记。该酶去除了两个标记之间的DNA，使胚胎在胎盘祖细胞中没有工作的Rb基因。

这些干细胞经常分裂。它们产生太多细胞并形成胎盘缺陷，特别是胎盘与子宫相互作用的地方。

这些胚胎在受精后约15天死亡，这是胎盘功能对于存活至关重要的时间(小鼠的妊娠期为19天)。

有趣的是，研究人员还制作了一些小鼠，其中Rb基因存在于胎盘干细胞中，但在它们产生的细胞中被破坏。这些细胞形成一个看起来很正常的胎盘，胚胎存活下来。

“这表明Rb在维持胎盘干细胞方面很重要，并且它在它们产生的细胞中起着更小或不同的作用，”Leone说。

最后，研究人员制作了缺乏Rb基因和第二个基因E2f3的转基因小鼠。Rb蛋白通常与E2f3基因编码的蛋白质偶联或结合。缺失这两个基因的胚胎比仅缺失Rb的胚胎寿命长三天，但都在出生前死亡。

“这表明这两种蛋白质的相互作用绝对重要，”Leone说。“这有力地表明，E2f3是调节干细胞中Rb功能的关键因素，也可能是其作为肿瘤抑制因子的作用。”

接下来，Leone和他的同事想知道Rb基因在流产中是否重要。

“流产从未与基因缺陷联系起来，但了解流产的遗传基础将是非常重要的，”Leone说。“这将是基因突变，胎盘功能和发育之间的第一个联系。”

国家癌症研究所，国家科学基金会，皮尤慈善信托基金会和白血病和淋巴瘤协会提供的资金支持了这项研究。