真菌病原体脱落基因沉默机器并变得更加危险

十多年来，一种名为Cryptococcus deuterogatti的稀有但可能致命的真菌已经在太平洋西北部和温哥华岛居住。与它的表亲新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)不同，它主要感染免疫系统受损的患者，这种真菌已经使数百名健康人感到恶心。

现在，研究人员已经发现病原体在成为一种新的，更具毒性的物种的过程中抛弃了十几种不同的基因。令人惊讶的是，大多数这些丢弃的基因在RNA干扰或RNAi中起作用，RNAi是真菌和其他生物体用来保护其基因组完整性的防御机制。该研究于3月4日在PLOS Genetics上发表。

“基因组不稳定在人类健康方面是一件坏事，因为它与癌症和其他疾病有关，”首席研究作者，杜克大学医学院Joseph Heitman实验室的研究生Blake Billmyre说。“但对于像Cryptococcus这样的单细胞生物来说，这可能是件好事，因为它可以使它们发生变异，进化和适应在不同条件下生存。”

Cryptococcus deuterogatti主要局限于热带气候，直到1999年，它出现在温哥华岛上并开始在加拿大西南部蔓延到华盛顿和俄勒冈州。新出现的真菌病原体会导致严重的肺部和中枢神经系统感染，如果不及时治疗则会致命。

五年前，Heitman实验室的研究人员参加了一个国际协作联盟，对这种爆发物种的基因组进行测序，发现它已经失去了两个参与RNAi的基因，这个过程以前被认为是其生存的关键。

RNAi基因沉默机制通常会破坏有害病毒的遗传指令或沉默可能污染真菌基因组的流氓基因。但是隐球菌(Cryptococcus deuterogatti)在其基因组中有两个RNAi基因应该存在的孔。

有了这些信息，比尔米尔假设这个缺失的基因组中的其他基因也可能在RNAi中起作用。他和他的同事们相比，基因组隐球菌deuterogatti用更少的有力堂兄弟像新型隐球菌，其主要感染免疫力低下的个体。他们发现，与其他致病性较低的物种相比，C。deuterogatti失去了14个基因。

然后，研究人员进行了大量的遗传和分子分析，以确定这些丢失的基因是否在RNAi中起作用。他们突变了新型隐球菌中的每个基因，这些基因具有功能完备的RNAi机制，以确定真菌是否需要这些基因来沉默额外的遗传物质。

James B. Duke教授兼分子遗传学和微生物学主席Joseph Heitman表示，他预计可能会发现一个或两个其他基因参与RNAi。令他惊讶的是，他们发现他们调查的14个缺失基因中有11个参与了基因沉默。

“我们可以想象这些物种会丢失一些RNAi基因，然后是一小部分基因参与所有其他过程，”Heitman说。“相反，这些毒性更强的物种之间的明显区别似乎是RNAi途径的丧失。”

虽然研究人员不知道为什么脱落RNAi机制可以帮助Cryptococcus呈现致命的形式，但他们确实有一些想法。它可以使真菌与杀灭病毒的病毒同居，这些病毒会排出强大的毒素来毒害竞争生物。或者它可以让他们积累突变甚至额外的染色体来获得抗真菌药物的抵抗力。

不管是什么原因，这一发现可以为未来的研究铺平道路，使用比较基因组学来识别其他相关基因。一旦一条途径中的一个基因丢失，研究人员就会假设一个生物体可以发现自己处于一个光滑的进化斜坡上，因为其他不再有益的基因会快速连续丢失。到目前为止，仅描述了这种系统范围的基因丢失模式的几个其他例子，称为系统多态性。

“你可以从寻找失踪的东西中学到很多东西，”比尔米尔说。“他们说的是真的，你不知道你得到了什么，直到它消失了。”