皮肤发育的发现可能导致新的治疗烧伤和先天缺陷的方法

科罗拉多大学博尔德分校的科学家发现了胚胎皮肤开始发育的关键机制。他们相信他们的发现可以揭示先天缺陷如腭裂的基因根源，并为烧伤患者开发更有效的皮肤移植铺平道路。

“这项研究地图如何皮肤发展开始,从最早的阶段,“Rui易建联,博士,副教授的分子、细胞和发育生物学,在科罗拉多大学博尔德和高级该论文的作者之一(“单细胞和开放的染色质的分析揭示了分子皮肤表皮细胞起源”)发表在细胞发育。

胚胎祖细胞如何协调细胞命运规范，建立转录和信号能力是发育生物学的一个基本问题。在这里,我们表明,转录因子ΔNp63深刻变化的转录组和整编成千上万的开放chromatinregions Krt8 +祖细胞在表皮命运规范。ATAC-seq和单细胞RNA-seq表明ΔNp63-dependent项目管理表皮谱系的形成,和ΔNp63-independent项目,由AP2 AP1转录因子,促进表皮分化和epithelial-to-mesenchymal过渡。ΔNp63促进Wnt信号通过直接移植Wnt配体,卷曲的受体和转录因子。删除β-catenin Krt8 +祖细胞延迟成熟到Krt5 +祖细胞,”研究者写。

“缺乏表皮Wnt生产也没有ΔNp63瘫痪Wnt在底层的真皮细胞活化。这些发现揭示了皮肤发育初期转录组、开放染色质和信号通路的显著变化，揭示了表皮谱系形成的分子级联。

每年有成千上万的人接受皮肤移植来修复烧伤、出生缺陷或伤口。医学上的进步，包括利用病人自身皮肤细胞生长新皮肤的干细胞疗法的出现，改善了皮肤移植。但是替代皮肤通常缺少重要的特征，如毛囊、汗腺或神经末梢。

“皮肤是一个极其复杂的系统，我们现在正在进行的再生甚至还没有接近复制它，”易博士说。“我们的首要目标是有一天能够再生出功能齐全的皮肤，要做到这一点，我们必须从根本上知道，最初会发生什么。”

在这项研究中，易博士的团队使用基因组工具和DNA测序技术，观察小鼠胚胎祖细胞在协调形成皮肤时发生的变化。这项研究主要集中在转录因子p63上，p63主要存在于皮肤细胞中，长期以来被认为在皮肤形成中发挥着重要作用。此前的研究表明，出生时没有p63的老鼠没有皮肤和畸形的四肢。p63基因突变的人通常有唇裂或其他牙齿和皮肤畸形。在成人中，p63功能的丧失与转移性癌症有关。

“我们很早就知道，这种转录因子可能是皮肤发育中最重要的因素。”我们所不知道的是它的作用，”易博士说。

研究人员使用荧光标记照亮了p63存在的细胞，并通过RNA测序检测基因表达模式。研究人员检测了小鼠妊娠19天的第9天至第13天的细胞。

他们发现,P63负责打开至少520个基因,引发众多关键信号通路,包括Wnt通路(负责毛囊形成),Eda通路(对毛囊的形成至关重要,汗腺和牙齿)和Notch通路(负责促使干细胞分化成表皮)。

他们还发现，这一过程比之前认为的更早开始，并影响了数千个控制皮肤和肢体形成的基因组区域。

“我们的研究提供了机械的见解p63发病的关键作用的皮肤发展和揭示了一个分子基础解释p63突变在人类可以导致很多皮肤病,”易建联博士解释道,他补充说,这项研究是使用人类细胞在小鼠和进一步的研究是必要的。

但是，如果这些发现被复制，将有助于研究人员开发出新的产前测试和治疗皮肤相关先天缺陷的方法。这项研究还可能为诱导成体细胞表现得更像胚胎细胞、生成功能全面的皮肤的方法的发展提供信息。“与其只是移植一块皮肤来覆盖你的身体，你可以让它再生，就像它第一次发育一样，”易博士说。