双相情感障碍小鼠模型中昼夜节律基因的红外振荡

情绪和情绪相关行为变化的分子基础尚不清楚。日本的研究人员通过研究双相障碍小鼠模型中大脑中的基因表达模式，成功地预测了类似情绪变化行为的状态。他们发现昼夜节律相关基因的表达伴随着这些小鼠的情绪变化行为而发生变化。目前的结果还提供了对大脑双相情感障碍的分子基础的新见解。

患有双相情感障碍的人，也称为躁狂抑郁症，经历了情绪和行为的极端波动，这可能发生在持续数天，数月或数年的周期中。半个多世纪以前首次描述了这种变化，但它们在大脑中的分子基础仍然不清楚。现在，藤田健康大学综合医学研究所和日本ATR计算神经科学实验室的研究人员通过研究基因表达，成功地预测了情绪变化行为的状态。双相情感障碍小鼠模型中的大脑模式。有趣的是，所谓的昼夜节律基因，其表达在24小时周期内增加和减少，在预测基因集中过多，表明大脑中的昼夜节律基因与情绪变化样行为之间存在内在联系。

该研究发表在3月29日的Cell Reports杂志上。

由于缺乏一种表现出与心情的屈红分子振荡相关的自发行为变化的动物模型，因此干扰了一种由于红外线(超过一天)节律而发生的情绪变化的分子基础。在通过系统的行为测试筛选超过180种突变小鼠品系的过程中，Tsyyoshi Miyakawa博士及其同事发现，具有杂合子敲除钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(αCaMKII)的α-同种型的小鼠表现出行为与双相情感障碍一致的缺陷和其他大脑特征。值得注意的是，突变小鼠在其家笼中也表现出运动活动的周期性变化，其周期长度约为10-20天。运动活动的变化与焦虑样和抑郁样行为的波动有关，这表明突变小鼠可以作为一种动物模型，显示出与双相情感障碍患者发现的情绪基本相似的情绪波动。最近的一项人体研究也表明αCaMKII基因与双相情感障碍的遗传相关性，并且已经在双相情感障碍患者的死后脑中观察到αCaMKII的表达降低。这些发现表明αCaMKII突变小鼠应该是一个好的双相情感障碍动物模型，阐明该病的发病机制和病理生理学。在目前的研究中，研究人员在突变小鼠中使用infradian循环运动活动作为情绪相关变化的代理，并通过对基因表达数据进行预测分析来检查其在大脑中的分子基础。

起初，研究人员纵向监测了37只αCaMKII突变小鼠的运动活动，计算了它们在笼中行进超过2个月的距离。随后，研究人员从大脑中解剖了海马体，这是一个被认为参与调节情绪的区域。海马的取样在一天的同一时间(下午1点到2点)进行。使用DNA微阵列检查海马样品中的基因表达模式，所述DNA微阵列测量每个样品超过30,000个基因(转录物)的表达水平。基于基因表达数据，他们构建了回顾性预测个体小鼠运动活动的模型。

研究人员发现海马中的基因表达模式准确地预测了小鼠是否处于高或低运动活动状态。“据我们所知，这是从哺乳动物大脑中基因表达模式成功预测个体行为状态的第一次示范，”Miyakawa说。“海马中的基因表达模式可能保留有关过去运动活动的信息。”

在目前的研究中，基因表达数据的预测分析实施以确定最有用的基因来确定运动活动的周期性变化的状态。因此，研究人员检查了用于成功预测运动活动的基因列表。“令我们惊讶的是，'预测基因'列表包括显着更高数量的昼夜节律基因，已知基因根据昼夜节律波动。昼夜节律基因也证明也是infradian基因，其表达随情绪上下变化 - 这些老鼠的变化行为，“Miyakawa解释说。研究人员还发现，某些昼夜节律基因可能的上游调节因子cAMP和pCREB水平与运动活动相关。“目前的结果为一些昼夜节律基因的新概念提供了证据 Miyakawa解释说，他们在大脑中的调节机制可能会参与产生的infradian节律行为。

此外，研究人员发现，用于治疗双相情感障碍的药物控制了运动活动并改变了突变小鼠的海马pCREB表达。这些结果支持海马pCREB水平可调节运动活动的观点。“到目前为止，这项工作仅限于双相情感障碍的小鼠模型，有效调节这种分子变化可能会导致对这种疾病的治疗，”Miyakawa说。

“从活体动物获得的样本中的某些分子特征(如血液和脑脊液)是否可以预测过去和未来的运动活动也是有意义的。如果在小鼠模型中证实了成功的预测，这种策略可能具有潜力。为双相障碍患者开发新的诊断和治疗方法，“Miyakawa说。