未受到重视的蛋白质在RNA调节和男性生育能力中起着关键作用

一度被认为是无足轻重的蛋白质已经被发现在过程中，从男性的生育能力到早期胚胎发展的核心球员，根据发表在3月31日在线发表的一项研究细胞的研究人员在加州大学圣地亚哥大学迭戈医学院。“我们已经获得了几个证据表明UPF3A蛋白是无义介导的RNA衰变(NMD)途径的有效抑制因子，”加州大学圣地亚哥分校生殖医学系高级作者兼教授Miles Wilkinson博士说。医学院。“UPF3A之前被认为是相反的 - NMD途径的一个推动者，但是一个影响不大的弱者。因此，UPF3A在很大程度上被该领域所忽视。”

NMD途径是一种关键的质量控制机制，由细胞用于消除错误的信使RNA(mRNA) - 负责传递遗传密码的分子。如果不降解，这些异常的mRNA会导致形成短期版本的蛋白质，这些蛋白质可能会对细胞造成严重破坏。“通过阻止这些截短蛋白质的产生，NMD被认为可以预防多种疾病，包括癌症，糖尿病和各种遗传性疾病，”威尔金森说。

为了提高NMD途径的有效性，威尔金森说，药物可以设计用于抑制UPF3A，因为它是该途径的天然抑制剂。可能被治疗的疾病包括糖尿病，肌萎缩侧索硬化和马凡综合征，这是结缔组织的遗传疾病。“由于NMD检测到的突变导致15%至30%的人类遗传性疾病，因此可能通过'NMD治疗'治疗的遗传性疾病范围很广，”威尔金森实验室的博士生Samantha Jones说，他是共同首位作者对这项研究。

由于UPF3A在男性睾丸中高度表达，研究人员还探讨了UPF3A是否可能在生育中发挥作用。在小鼠实验中，他们敲除了雄性生殖细胞中的UPF3A-产生精子的细胞 - 发现这些突变小鼠产生的精子很少。

研究人员发现，UPF3A的缺失大大减少了减数分裂中细胞的数量，减数分裂是产生精子和卵子的细胞所特有的过程。“虽然需要进行更多研究，但UPF3A的丢失可能会导致减数分裂过程本身的缺陷，”威尔金森说。

该研究小组还在全球范围内淘汰了小鼠模型中的UPF3A，发现这导致早期胚胎死亡。“这表明UPF3A的NMD抑制功能在胚胎发育的最初阶段也至关重要，”琼斯说。“这个故事的另一个转折点是UPF3A有一种名为UPF3B的姐妹蛋白，它由X染色体编码，对正常的人类认知至关重要，”威尔金森说。它在人体中的损失导致智力残疾，并且与自闭症和精神分裂症等神经发育障碍高度相关。

与UPF3A不同，UPF3B是NMD途径的激活剂。威尔金森说这具有进化意义，因为产生这两种蛋白质的两个基因来自一个基因，这个基因在脊椎动物首次出现时大约5亿年前复制。

威尔金森说：“尽管人们普遍认为基因重复驱动了物种的产生和适应，但它仍然是一种知之甚少的进化力量。” 特别神秘的是阻止新复制基因恶化的原因。威尔金森及其同事发现了一种简单的机制，可能使重复的UPF3A基因避免5亿年前的衰变。它丢失了对活动至关重要的序列，并成为了一种抑制因子。“在基因水平上，失去某些东西比获得某些东西容易得多。”

UPF3A和UPF3B具有相反作用的发现表明它们是基因重复 - 功能性拮抗作用的相对罕见的进化结果的产物。UPF3B将NMD“打开”，而UPF3A将NMD“关闭”。

但为什么NMD会有这样的“开”和“关”开关呢?一个可能的答案来自于公认的发现，即NMD不仅是一种质量控制机制，而且是一种降解许多正常mRNA的途径。“通过在发育的特定点降解编码蛋白质的mRNA的电池，NMD可能会极大地影响发育，”威尔金森说。

实际上，许多实验室发现NMD对于从苍蝇到人类等生物体中几种细胞类型的发育至关重要。“我们的研究结果表明，UPF3A和UPF3B可作为体积控制，在正常的发育过程中对NMD进行上调和下调，”Wilkinson说。