胶质母细胞瘤迁移蛋白调节剂的鉴定

西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的科学家发现了一种名为TEAD1的蛋白质，它似乎可以调节人脑胶质母细胞瘤细胞从原发脑瘤转移到大脑其他区域的过程。他们的研究发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上，研究发现，在体外培养并移植到小鼠体内的患者来源的多形胶质母细胞瘤(GBM)细胞中，敲除TEAD1基因会抑制癌细胞的增殖能力，降低细胞迁移速度。研究人员认为，这些发现可能会带来新的治疗方法，要么提高手术切除肿瘤的成功率，要么至少有助于阻止肿瘤复发。

Nadejda Tsankova医学博士评论说:“我们的研究是第一个直接从患者手术后立即从肿瘤中取出胶质母细胞瘤细胞，并分离出最具侵袭性的肿瘤亚克隆——胶质瘤干细胞——以明确描述负责肿瘤迁移的机制的研究之一。西奈山伊坎医学院病理学和神经科学副教授。“我们发现转录因子TEAD1指导了负责肿瘤迁移的基因的活动，尤其是，我们的研究表明AQP4基因是TEAD1的直接亲迁移伙伴之一。”

Tsankova博士是该研究小组发表的论文《染色质可及性分析揭示了TEAD1作为人类胶质母细胞瘤迁移调节因子的作用》的高级作者。

胶质母细胞瘤是成人最常见的原发性脑瘤，作者称其为“尽管进行了积极的治疗，但预后不佳”。“一些肿瘤细胞能够从手术切除部位边缘以外的原发肿块转移，从而逃脱手术刀。”远离肿瘤核心的胶质瘤细胞往往对化疗反应不佳，而这些细胞与肿瘤复发有关，作者补充说，他们认为，可能是不同的机制调节这些迁移和肿瘤核心细胞。“考虑到浸润边缘的肿瘤细胞与浸润边缘的肿瘤细胞相比具有独特的微环境和转录特征，这两个群体可能受到不同分子途径的调控。”

虽然之前在体外研究和对patient-derived移植小鼠的研究涉及许多转录因子在胶质母细胞瘤肿瘤的生长和迁移的规定,肿瘤微环境在人类的大脑是非常不同的肿瘤细胞在实验室培养皿或移植到老鼠,所以我们仍然不了解细胞迁移控制胶质母细胞瘤的临床病例。

为了尝试获得关于胶质瘤细胞迁移的新见解，研究小组开发了一种从人类GBM组织中直接分离成胶质瘤干细胞的新方案，并研究了这种侵袭性脑癌的表观遗传景观。结果突出了与肿瘤迁移相关的基因标记，并将TEAD1过表达作为这些迁移标记的一个关键特征。TEAD1是四种TEAD基因家族中的一种，当研究小组分析了来自癌症基因组图谱(TCGA)的RNA测序数据中四种TEAD家族基因的表达水平时，他们发现TEAD1在150种不同的原发性GBM样本中表达最高。TEAD1过表达也与已知迁移基因的过表达有关。他们写道:“值得注意的是，在TCGA GBM样本中，与TEAD1显著共表达的基因在与细胞迁移和细胞粘附相关的术语上高度富集。”“……该分析优先考虑TEAD1作为GBM肿瘤中表达最广泛、最高的TEAD家族成员。”

为了测试TEAD1在GBM迁移中的作用，研究小组随后使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，有效地敲除患者来源的GBM细胞中的基因。体外实验证实TEAD1敲除细胞(TEAD1KO)与假基因工程细胞相比，其增殖和迁移能力降低。随后，TEAD1细胞恢复了部分迁移能力。

移植到活老鼠体内的TEAD1敲除细胞从最初注射部位渗透到大脑的能力也不如假基因改造的细胞。作者写道:“尽管假性细胞广泛浸润到纹状体，远离肿瘤注射部位，穿过胼胝体，TEAD1KO细胞主要是在注射部位周围发现的，只有偶尔的浸润细胞在整个大脑中计数。”

研究人员随后的分析，包括比较TEAD1KO和sham细胞的RNA测序数据，旨在寻找TEAD1的潜在结合靶点。研究结果突出了编码AQP4的基因。AQP4是一种蛋白质，在控制水的运动中发挥作用，当细胞穿透大脑时，这种蛋白质可以改变细胞的形状。他们的分析表明，在迁移能力降低的TEAD1敲除细胞中，AQP4基因被关闭。试验还表明，AQP4也是TEAD1在GBM体内的直接结合靶点。

有趣的是，TEAD1缺失细胞的迁移能力可以通过TEAD1或AQP4的过表达来恢复。“TEAD1过表达可以恢复AQP4的表达，TEAD1和AQP4过表达都可以修复TEAD1敲除细胞的迁移缺陷，这表明TEAD1- AQP4在GBM迁移中起着直接的调控作用，”研究小组说。

“我们的研究数据提供了令人信服的证据，证明TEAD1通过AQP4信号促进肿瘤迁移，而且，如果我们能够抑制TEAD1的活性，就有可能阻止肿瘤细胞从主要肿瘤肿块迁移出去，”Tsankova博士评论说。“这个新发现的信息对脑瘤治疗有重要意义，可能会提高手术中切除整个肿瘤的成功率，或者至少延长肿瘤复发的时间。”该团队目前正在测试TEAD1的潜在抑制剂，看看它们能否阻止胶质母细胞瘤细胞在体外和动物模型中迁移。