新的药物指出胆固醇相关的基因变异带来好处

一项基于对近30万名美国退伍军人DNA分析的大规模研究发现，调节胆固醇水平的三种基因发生了有益的突变，这可能会导致治疗心血管疾病、糖尿病或腹主动脉瘤的新药或改头药的开发。研究科学家,由一群斯坦福大学医学院和帕洛阿尔托退伍军人事务的卫生保健系统,已经确定了一个销售药物,西洛地唑,模仿突变的基因,PDE3B,他们建议研究可以作为一个潜在的候选人降低心脏病的发病率。

“所有这些突变都是功能缺失的变异，这意味着它们要么大大减少要么完全停止基因的功能，”哈佛医学院(Harvard Medical School)外科临床研究员、医学博士德里克·克拉林(Derek Klarin)解释说。“这为开发一种复制这种突变的药物提供了很好的理由;如果一个有缺陷的PDE3B基因能够降低患心脏病的风险，那么它可能是一种很有前途的药物。在这项研究中，PDE3B突变与较低的甘油三酯、较高的HDLs和较低20%的心脏病风险有关。卡林博士是研究人员发表在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上的一篇论文的联合第一作者。这篇论文的题目是:“百万老兵计划中30万多民族参与者的血脂遗传学。”

研究人员写道，血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度是动脉粥样硬化性心脏病的遗传危险因素。全基因组关联研究(GWAS)已经确定了至少268个影响三聚氰胺和胆固醇水平的基因位点，其中许多位点正在作为潜在药物靶点进行研究。然而，随着研究小组的继续，“偏离目标的效应抑制了人们对其中一些分子的热情。”

他们指出，有必要通过全表型关联研究(phenome-wide association studies，简称PheWAS)等方法，更全面地了解基因变异的临床后果，这可以揭示潜在的非预期效应，以及现有药物分子的新治疗适应症。

与电子健康记录相关的大型生物信息库正在帮助科学家们将基因变异与多种疾病的风险联系起来。感谢他们对胆固醇和心脏病的研究。Klarin博士和他的同事求助于“百万老兵计划”(Million veterans Program, MVP)，该计划成立于2011年，旨在研究美国退伍军人的基因与疾病之间的关系。研究小组首先对297,626名不同种族的退伍军人进行了基因变异、血液胆固醇水平和心血管健康之间的联系。然后，他们利用全球脂质遗传学协会的数据验证了他们的发现。研究结果从268个以前与脂质水平相关的基因座中挑出188个，以及另外118个新的基因座。资深作者Tim Assimes医学博士评论说:“我们的想法是利用与大量个人的电子健康记录相关联的遗传数据来发现同时改善血脂状况和预防心血管疾病的遗传变异。，博士，心血管医学副教授。“从那里，你可以找到最好的潜在药物靶点。”

为了深入研究关闭基因的突变对脂质水平的影响(预测功能丧失(pLOF)变量)，研究小组随后将gis数据与全转录组关联研究(TWAS)和全表型关联研究(pheis)的结果结合起来。

这些综合的、经过磨砺的结果突出了PDE3B基因中一个新的pLOF突变，它似乎可以降低甘油三酯水平，提高HDL-C，并预防冠心病(CAD)的发展。研究结果还强调了ANGPTL4中的pLOF突变可以降低2型糖尿病的风险，PCSK9中的pLOF突变可以降低腹主动脉瘤的风险，以及之前发现的降低心脏病风险的关联。

研究人员表示，他们的研究结果表明，现有的非专利药物西洛司他唑(cilostazol)有可能用于治疗冠状动脉疾病，不过他们也承认，还需要进行进一步的研究，以进一步研究该药物在临床应用中的降胆固醇作用。“令人惊讶的是，有一种便宜的非专利药物，我已经用它来治疗我的血管疾病患者，它也模仿了PDE3B突变对胆固醇水平的影响，但没有人注意到这些‘副作用’，”该研究的联合作者、医学博士斯科特·达默尔(Scott Damrauer)评论说他是宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)外科助理教授，下士迈克尔?“这种药物通常只用于治疗腿部动脉堵塞的症状，以改善血管疾病患者在没有疼痛的情况下行走的距离。”下一步是研究同一种药物是否可以同时具有多种治疗功能……遗传学研究表明，这种药物可以通过降低甘油三酯来降低患心脏病的风险，但这还不是证据，”他补充说。“我不会开这种药，除非一项大型随机试验用西洛司他唑或一种专门研究心脏病结果的相关药物完成。”

市场上也有类似于PCSK9突变效果的降低心脏病发作风险的药物，但尚不清楚它们的使用是否也能减少动脉瘤的数量。到目前为止，还没有任何药物的大规模临床试验来重现ANGPTL4突变的效果。