研究人员发现了一种化合物阻断登革病毒的两种方法

哈佛医学院的科学家们发现了一种化合物，它在实验室培养皿中以两种方式阻断登革热病毒，为未来的药物提供了希望，这种药物的双重活性可以抑制耐药性的出现。由HMS微生物学和免疫生物学副教授Priscilla Yang领导的HMS团队于4月21日在Cell Chemical Biology上报道了其发现。

由蚊子传播，登革热属于与寨卡病毒相同的病毒家族，其新出现的病毒株已被美国疾病控制和预防中心与严重出生缺陷联系起来。与寨卡病毒一样，登革热病毒没有抗病毒药物来预防疾病或阻止其传播。登革热病毒每年在全世界范围内感染超过3亿人，在某些人中没有引起任何症状，但在其他人中没有流感般的痛苦或危险的出血热。

杨的研究小组GNF-2发现的这种化合物可以使登革热病毒免于浸润和压倒体内的细胞。它通过阻断细胞内已知的激酶靶标并抑制病毒表面发现的病毒靶标来实现这一目的。杨认为GNF-2的发现是偶然的。“我们已经筛选了一个已知的激酶抑制剂库并且有一个'问题化合物'，我们无法解释我们所看到的所有抗病毒活性，只是因为它对它通常靶向的宿主激酶有影响，”Yang说。

在这一实际情况之后，与HMS的科学家合作进行了多年的实验，特别是Stephen Harrison和Nathanael Gray，他们都是生物化学和分子药理学系的教授。登革热的工作是通过HMS的三个转化研究卓越中心之一进行的，这是美国国立卫生研究院的一项努力，旨在将新发感染的发现更接近临床应用的诊断，治疗和预防。

“这种化合物通过靶向宿主激酶来抑制病毒，但不知何故它还与病毒体表面结合，然后阻止病毒进入，”杨说。“当我们做原始的激酶抑制剂筛选时，我们认为我们没有发现这一点。”GNF-2已于2007年在杨的实验室化学筛选中出现，其中一种化合物显示出一些针对登革病毒的活性。病毒侵入宿主细胞并在那里复制，因此干扰一个或两个过程可能意味着减轻感染症状并防止病毒传播。

杨说，他们将宿主因素归为抗病毒靶标，因为相关病毒似乎可能依赖相同或相似的宿主因子进行复制。如果他们发现了一种对抗一种病毒的化合物，他们推测，它可能会对同一家族的其他病毒起作用。病毒似乎可能需要细胞激酶，因为它们调节大多数细胞过程。

杨还希望找到一种方法帮助宿主细胞排斥病毒，这将克服病毒阻止抗病毒药物的能力。病毒进化频繁，其元素是抗病毒药物的移动目标。杨说，例如，达菲已经失去了很多功效，因为它针对流感。相比之下，联合治疗，例如用于治疗艾滋病毒的治疗方法，可以取得成功，因为它们可以在不止一个方面对抗病毒。

对于登革热和其他未充分研究和新出现的病毒，可能无法获得开发已证明可有效对抗艾滋病毒和丙型肝炎病毒的各种药物组合的资源。在这些情况下，通过同时靶向多种病毒过程起作用的单一药物可提供抑制抗性的替代方法。

“登革热是一种未被充分利用的病毒，”杨说。“当NIH将其作为优先病原体时，一切都发生了变化，因为人们生病的严重感染数量一直在增加。就像现在的Zika或几年前的埃博拉病毒一样，很难预测何时会发生这种情况以及何时会发生以及受影响人数的规模。“