科学家揭示了致命病毒家族的秘密

斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们首次解决了普通病毒识别和攻击人类宿主细胞所使用的生物机制的结构。新结构为科学家提供了淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)糖蛋白的第一种观点，这种病毒存在于除南极洲以外的每个大陆。该研究不仅揭示了LCMV的重要特征，还指出了LCMV近亲的可能药物靶标：拉沙病毒。

“LCMV几十年来一直是照亮免疫学和病毒学的灯塔，”TSRI教授Erica Ollmann Saphire说。“这种结构提供了缺失的路线图，以了解如何防御其极端致命的表兄拉萨病毒。”该研究于2016年4月25日发表在“ 自然结构与分子生物学 ”杂志上。

一个失踪的拼图

LCMV是一种啮齿类动物传播的病毒，很少会引起人们明显的症状，尽管它可能会导致免疫功能低下的患者大脑和脊髓发生危险的肿胀，并在怀孕期间感染出生缺陷。多年来，该病毒已成为了解身体如何应对病毒感染的工具。“LCMV是实验性病毒，已经阐明了我们对免疫学和病毒学的理解，”Saphire说。这些研究包括Frank Dixon在刚刚起步的斯克里普斯诊所和研究基金会的实验室的工作。Saphire将LCMV描述为病毒学的“灯塔”。

TSRI教授迈克尔·奥尔斯通(Michael Oldstone)是这项新研究的共同作者，他在LCMV上做了大量的基础工作，并且早已认识到LCMV与拉沙病毒的相似性，拉索病毒在电子显微镜下看起来相同，并且在糖蛋白基因中具有65%的同一性。拉萨是一种更致命的疾病，每年造成数千人死亡。

尽管LCMV是一种重要的研究工具，但在过去的80年里，科学家们已经错过了一个重要的难题：对LCMV用于引发感染的蛋白质的结构性理解。

融化的冰淇淋蛋筒

解决这种结构需要10年时间，并且已经引起了对山寨病毒家族成员的有趣见解 - 以及如何阻止它们。

对于这项研究，Saphire实验室的研究人员使用一种称为X射线晶体学的方法来建立病毒机制的三维模型，称为表面糖蛋白，LCMV用于与宿主细胞融合。建立模型需要科学家们筛选数百个晶体，直到找到一个足够稳定的晶体来产生必要的数据。

当团队最终解决了结构时，表明表面糖蛋白由两部分“二聚体”组成。二聚体由两个相同的复合物组成，指向相反的方向 - “它就像一个阴阳，”Saphire说。两个蛋白质亚基构成每个复合体。一个称为GP1的亚基附着在被感染的细胞上。另一个名为GP2的亚基作为感染机制，启动病毒融入细胞并为其自身目的劫持它的过程。

研究人员将每种复合物与冰淇淋蛋筒进行了比较：GP1形成冰淇淋勺，GP2形成一个锥形勺，用于铲斗。然后有一个很长的滴水(GP1的N-末端链)沿着锥体的一侧向下延伸。“这种结构在科学上是非常重要的，因为它是任何一种海藻病毒糖蛋白的第一个融合前结构，”TSRI高级研究员Kathryn Hastie说，他曾与TSRI的SébastienIgonet合作的第一作者，现在在CALIXAR。

缺失的链接

病毒的新观点伴随着一些重大的惊喜。一方面，二聚体表明LCMV的结构是两类病毒之间的“缺失环节”。

I类病毒，例如HIV，具有形成其融合机制的三部分“三聚体”结构，而II类病毒(例如登革热)具有覆盖整个病毒的更圆润的蛋白质外壳。

LCMV的二聚体与II类蛋白质一样平坦，但它可能会在后来引入第三个亚基，形成类似I类的三聚体。

“它有活动部件，”Saphire解释道。她补充说，LCMV现在看起来像是在I类和II类病毒之间，使得这种结构成为中间进化过程的可能“化石”。

在由TSRI生物学家Brian Sullivan带头的工作中，研究人员研究了LCMV如何组装和与细胞相互作用。通过在LCMV的表面糖蛋白基因中添加单个突变，研究人员确定了病毒与宿主细胞结合所必需的5个蛋白质“残基” 。

这些实验还表明，虽然二聚体只是LCMV生命周期的一个阶段，但它是一个特别关键的阶段。二聚体结构的破坏阻止病毒生长。

这对拉沙病毒意味着什么

研究人员表示，这些研究结果揭示了这种病毒机器在感染过程中如何移动和旋转，这种行为可能会受到药物和抗体的阻碍。

这项新研究还提出了拉萨和LCMV之间相似程度的问题。二聚体结构可能特定于LCMV还是共享特征?

“这些信息，以及GP1-GP2复合物的折叠对于治疗拉沙热的抗体鸡尾酒的设计至关重要，”Hastie说。