RNA剪接突变在遗传变异和疾病中起主要作用

根据对全基因组和细胞系数据中基因表达的详尽分析，RNA剪接是将突变与复杂性状和疾病联系起来的主要潜在因素。在报告科技 4月29日，芝加哥和斯坦福大学大学2016名研究人员研究了成千上万的突变如何影响性状，如身高，和疾病，如多发性硬化症的基因调控。研究结果强调需要更好地了解RNA剪接对复杂性状和疾病变异的作用，并能够对全基因组关联研究结果进行更准确的功能性解释。

“我们能够全面识别突变如何干扰从转录到翻译的基因表达，以及它们如何影响不同的调控机制，”芝加哥大学人类遗传学教授兼联合资深作者Yoav Gilad博士说。研究。“我们发现突变和疾病变异之间的关联很大一部分是由对RNA 剪接的影响所解释的。我们现在可以更好地理解这种关系，并在我们的试剂盒中添加另一种工具来找出导致疾病的生物学机制。 “

在过去十年中，全基因组关联研究(GWAS)在揭示与生物学特性和复杂疾病相关的人类基因组变异方面取得了巨大成功。这些众多的单字母突变，称为数量性状基因座(QTL)，主要存在于基因外的区域，并被认为在基因调控中发挥作用。然而，绝大多数QTL的功能意义尚不清楚。

为了全面了解遗传变异的潜在作用，由斯坦福大学遗传学教授Jonathan Pritchard博士共同领导的Gilad和他的同事们应用了一套强大的统计工具来收集从中收集的全基因组和细胞系数据。 70个人。在一系列跨越8年的实验中，他们分析了与7种调控表型相关的QTL，包括基因表达水平，RNA转录和蛋白质翻译。对于每种调控表型，该团队确定了QTL，并量化了它们对几乎每个基因调控步骤的影响。他们发现许多QTL在转录，翻译和最终蛋白质水平上都有重叠。

“我们之前从未考虑过相同人群的人口样本中的这么多数据集，因此从未进行过这种类型的分析，”吉拉德说。

由研究作者杨力领导的研究人员还开发了一种名为LeafCutter的新计算方法，该方法首次能够有效鉴定特异性参与RNA剪接的QTL。所有基因都经历剪接，其中mRNA的前体形式被切割并重新缝合成多种组合。这显着增加了单个基因可以编码的蛋白质的数量，并且被认为解释了高阶生物体的大部分复杂性。人们认为至少有15%的人类疾病是由于拼接错误造成的。然而，在LeafCutter之前，没有任何方法可以有效地鉴定和分析剪接QTL。

该团队的分析揭示了近三千个剪接特异性QTL，其中许多似乎在遗传性状和疾病的生物学中起着重要作用。剪接QTL在多发性硬化中最为丰富，而其他性状与影响全局基因表达水平的 QTL的影响大致相等。许多剪接QTL不影响基因表达水平，这表明RNA剪接是一种独立但同样重要的机制，是复杂性状和疾病的基础。

吉拉德说：“我们现在对疾病的剪接重要性有了新的认识。” “直观地说，我们认为它很重要，但在这项研究之前，我们并没有真正拥有大量的全基因组证据。”

该结果为RNA剪接提供了第一个综合数据，作为遗传变异与疾病之间的重要联系。重要的是，现在可以测定通过GWAS鉴定的遗传变异体在RNA剪接中的潜在作用。如果仅测量整体基因表达，则许多这些位点的功能将保持不透明。

“当我们在更多疾病中纳入更多关于更多机制的信息时，我们可以更好地了解遗传变异如何驱动疾病，并且有一天会扰乱或修复这一过程，”吉拉德说。“当我们试图学习这些规则时，除了基因表达，组蛋白可及性和其他因素之外，我们现在显然必须考虑RNA剪接。”