长链非编码RNA调节三阴性乳腺癌细胞中DNA断裂的修复

长非编码RNA(lncRNA)的发现极大地改变了对癌症等疾病生物学的理解。人类基因组包含大约20,000个蛋白质编码基因 - 不到总数的2% - 但是70%的基因组被制成非基因编码的RNA。以三阴性乳腺癌(TNBC)为例，这是一种具有不良临床结果的侵袭性亚型。TNBC的基因组研究破解其难以治疗的状态主要集中在蛋白质编码基因上，非编码基因的功能仍然很大程度上未知。宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员利用临床指导的遗传筛查方法，鉴定了LINP1，一种lncRNA。该lncRNA在三阴性乳腺癌细胞中过表达，并受肿瘤抑制因子p53和活化细胞表面蛋白 EGFR的调节。LINP1通过作为连接修复机器中两种其他蛋白质的支架来增强DNA断裂的修复。

BRCA1突变与TNBC的高风险相关，其占所有乳腺癌病例的约10%至20%。TNBC测试阴性的雌激素和孕激素受体和细胞表面受体Her2，因此得名。由于激素不支持生长，因此癌症不太可能对针对HER2的激素疗法和药物产生反应。

由于这些有限的治疗目标，许多癌症，包括TNBC，通常用手术和放射和化学疗法的组合治疗，其诱导各种类型的DNA损伤。然而，许多TNBC患者对这些组合疗法具有抗性。

在宾夕法尼亚大学布拉塞尔BRCA中心的支持下，该团队由资深作者Lin Zhang，MD，Harry Fields妇产科副教授，医学博士，医学博士，艾布拉姆森癌症中心主任，以及第一作者，Youyou Zhang，医学博士，博士，妇产科博士后研究员。他们本周在Nature Structural&Molecular Biology上发表了他们的发现。最近的研究，包括宾夕法尼亚大学的出版物，已经确定了癌症中具有肿瘤抑制和致癌活性的lncRNA。

建筑桥梁

LINP1连接的两个修复支架蛋白Ku80和DNA-PKcs协调非同源末端连接(NHEJ)修复分子，修复DNA中的双链断裂。重要的是，该团队发现阻断LINP1可显着提高肿瘤细胞对放射治疗的敏感性。

修复DNA中双链断裂的NHEJ途径是肿瘤细胞中响应放射治疗和化学治疗剂的主要途径之一。肿瘤学研究人员已经提出抑制NHEJ途径以协同DNA损伤疗法以获得更好的TNBC治疗结果。

“鉴于LINP1在NHEJ途径中的重要作用，我们的研究表明，这类新的癌症驱动基因--LncRNAs - 可能成为癌症的独特治疗靶点和新型生物标志物，”张说。“总的来说，我们的研究提供了对DNA损伤修复途径，长非编码RNA和三阴性乳腺癌的新见解。”