科学家们揭示了细胞如何纠正基因转录中的错误

RNA聚合酶II(Pol II)是我们基因表达中的关键酶，负责将DNA转录成信使RNA。转录错误可能导致错误的mRNA重复翻译成蛋白质时产生有害影响。转录不忠可能导致衰老和人类疾病，如癌症。在转录期间，Pol II可以检测错误掺入的RNA并回溯以纠正错误，以确保产生的每个信使RNA与模板DNA匹配。然而，Pol II如何控制基因转录的保真度仍然是一个谜。

来自香港科技大学(HKUST)的科学家通过建立基于广泛分子动力学模拟的动力学模型(马尔可夫状态模型)阐明了原子级回溯的动力学。他们发现Pol II回溯以逐步模式发生，其中RNA在酶到达回溯状态之前首先离开活性位点(达到“磨损”状态)。他们还发现，该过程的限速步骤是从磨损状态到最终回溯的过渡。

他们的研究结果于2016年4月19日在Nature Communications上发表。

“我们发现一种关键氨基酸(Rpb1苏氨酸831)作为传感探针，用于检测错误掺入的RNA与模板DNA之间的弱相互作用。桥螺旋的弯曲运动，重要的苏氨酸所在的蛋白质基序，促进RNA进入磨损状态，“香港科技大学化学副教授，研究组组长黄旭辉说。“我们通过与来自加州大学圣地亚哥分校的Dong Wang教授团队合作，通过定点诱变实验和转录物切割试验进一步验证了我们模拟的预测结果。”

“这项工作需要大规模的高性能计算资源：大约50微秒的模拟包含250亿个MD步骤，这些步骤在KAUST的Shaheen超级计算机上在10,000个CPU核心上计算了4周(2015年7月在全球排名第7)此外，马尔可夫状态模型使我们能够从这个庞大的MD模拟数据集中识别中间构象状态和回溯动力学。“黄说。

“我们的研究结果将提供对转录基本机制的深入了解，并为理解与转录不忠相关的人类疾病和衰老问题开辟视角，”黄说。“我们还可以超越单核苷酸回溯事件并研究两个甚至更多RNA 3'末端核苷酸的回溯机制，这可能会让我们深入了解转录停滞和停滞的分子机制。这对于研究不同诱变DNA病变的回溯机制，如8-oxoG和O6-甲基鸟嘌呤(O6-mdG)等，以及这些病变中的一些如何能够逃脱Pol II校对。“