当有益细菌敲门但没有人回家

生活在肠道中的有益细菌群体，即肠道微生物群，对免疫系统的发育和功能很重要。越来越多的证据表明某些益生菌疗法将有益细菌引入肠道 - 可能有助于缓解克罗恩病等肠道疾病的某些症状。通过研究克罗恩病遗传风险因素与肠道细菌之间的相互作用，加州理工学院的研究人员发现了某些患者出现这种疾病的新潜在原因 - 这些信息可能导致益生菌治疗和个性化医疗的进步。结果发表在5月5日的“ 科学 ”杂志上。

此前，科学家们发现患有克罗恩病的患者的基因组和肠道微生物组经常会出现变化 - 肠道中存在多种细菌。已经涉及200多个基因，因为它们对克罗恩病的易感性起作用。多年来，该领域的研究人员一直认为，这些基因通常通过感知病原菌并部署免疫反应来杀死不需要的微生物而发挥作用; 当这些基因有缺陷时，致病菌就会存活，在肠道中繁殖，并导致疾病。

“虽然我们相信所有这一切都是真的，但在本研究中，我们很想知道一些在感染病原菌方面重要的基因在感染有益细菌以促进免疫健康方面是否也很重要，”该研究的第一作者说。 ，Hiutung Chu，加州理工学院生物学和生物工程博士后学者。“通常情况下，来自这些有益的共生微生物的信号会促进抑制肠道炎症的抗炎反应。然而，感知和应对病原菌的基因突变也会损害对有益微生物的反应。所以它是一种新的转向现有的教条。“

为了解决这个问题，Chu和她在Sarkis Mazmanian实验室的同事Luis B.和Nelly Soux微生物学教授设计了几个实验来研究基因突变如何中断已知有益细菌脆弱拟杆菌的免疫增强作用。 。研究人员通过使用脆弱拟杆菌治疗小鼠，这些小鼠具有已知在克罗恩病风险中起作用的两种基因的非功能性版本，称为ATG16L1和NOD2。

研究人员发现，如果这两个基因中只有一个基因缺失，那么小鼠就无法开发出对脆弱拟杆菌有反应的称为调节性T细胞的疾病保护性免疫细胞，甚至在用脆弱拟杆菌治疗后，ATG16L1也出现症状。 - 肠道疾病的缺陷小鼠模型保持不变。

然后，Chu和Mazmanian在洛杉矶的Cedars-Sinai医疗中心获得了健康患者和克罗恩病患者的血液样本。“我们可以看到某些患者的免疫细胞对脆弱拟杆菌有反应，而其他患者的免疫细胞根本没有反应，”Chu说。“因为来自Cedars的细胞已经进行了基因分型，我们能够将我们的结果与患者的基因型相匹配：来自具有保护性ATG16L1的个体的免疫细胞对治疗有反应，但来自患有突变版本的患者的细胞该基因对脆弱拟杆菌没有抗炎作用。“

Mazmanian说，结果表明这些基因的错误版本可能以两种不同的方式引起克罗恩病：无法协助破坏致病细菌和预防通常由“好”细菌引发的有益免疫信号。“Hiutung所表明的是，人类微生物组中存在特定的细菌，似乎利用这些基因编码的途径 - 通常参与杀死细菌的基因 - 向宿主发送有益信号，”他说。

Mazmanian说，这项工作揭示了基因组与微生物组之间的重要关系，并且有一天它也可能被用于改善益生菌在临床试验中的使用。“例如，我们以前的工作建议使用脆弱拟杆菌作为某些疾病的益生菌治疗。这项新研究表明，某些人群不会从这种治疗中获益，因为他们具有这种遗传倾向，”他指出。 。“目前，临床试验并不能很好地确定哪些患者对治疗反应最好，但我们在小鼠模型中的实验表明，从概念上讲，您可以设计出更有效的临床试验。”